[論文レビュー] Effects of space structure and combination therapies on phenotypic heterogeneity and drug resistance in solid tumors

Alexander Lorz, Tommaso Lorenzi+3 more|arXiv (Cornell University)|Dec 21, 2013

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 30被引用数 28

ひとこと要約

本研究は、固体腫瘍における腫瘍微小環境および薬物送達戦略が表現型の異質性と薬物耐性に与える影響を調査するため、空間的に構造化された偏微分方程式モデルを開発した。その結果、細胞増殖抑制薬と細胞毒性薬を定常的インフラSIONで併用することで、モノセラピーまたはバン・アンド・バン・プロトコルよりも耐性の発現を抑制し、腫瘍制御をより効果的に実現できることが示された。

ABSTRACT

Histopathological evidence supports the idea that the emergence of phenotypic heterogeneity and resistance to cytotoxic drugs can be considered as a process of adaptation, or evolution, in tumor cell populations. In this framework, can we explain intra-tumor heterogeneity in terms of cell adaptation to local conditions? How do anti-cancer therapies affect the outcome of cell competition for nutrients within solid tumors? Can we overcome the emergence of resistance and favor the eradication of cancer cells by using combination therapies? Bearing these questions in mind, we develop a model describing cell dynamics inside a tumor spheroid under the effects of cytotoxic and cytostatic drugs. Cancer cells are assumed to be structured as a population by two real variables standing for space position and the expression level of a cytotoxic resistant phenotype. The model takes explicitly into account the dynamics of resources and anti-cancer drugs as well as their interactions with the cell population under treatment. We analyze the effects of space structure and combination therapies on phenotypic heterogeneity and chemotherapeutic resistance. Furthermore, we study the efficacy of combined therapy protocols based on constant infusion and/or bang-bang delivery of cytotoxic and cytostatic drugs.

研究の動機と目的

• 腫瘍球における空間的組織化および栄養素・薬物勾配が表現型の異質性と耐性をどのように駆動するかを理解すること。
• 感受性細胞と耐性細胞の間の競争を維持することで、耐性クローンの出現を抑制できるか、併用療法が有効であるかを調査すること。
• 定常的インフラSIONとバン・アンド・バン制御の異なる薬物送達プロトコルが、耐性の低減と腫瘍成長の制御に与える有効性を評価すること。
• 異なる送達スケジュール下での細胞毒性薬と細胞増殖抑制薬の相互作用をモデル化することで、治療最適化を検討すること。
• 耐性の遅延と毒性の最小化を両立させるために、適応的療法戦略を設計する理論的枠組みを提供すること。

提案手法

• 空間的位置（r ∈ [0,1]）と薬物耐性レベル（x ∈ [0,1]）という2つの連続変数を用いた構造化集団モデルを構築した。
• 細胞動態、リソース（栄養素）の可用性、および時間的・空間的変化に伴う薬物濃度を記述する偏微分方程式を組み込んだ。
• 薬物効果は濃度と耐性レベルの関数としてモデル化され、細胞毒性薬は細胞死を誘導し、細胞増殖抑制薬は増殖を低下させる。
• 両薬剤の定常的インフラSIONとバン・アンド・バン（オン/オフ）送達スケジュールを用いて、治療プロトコルをシミュレーションした。
• 数値シミュレーションを実施し、異なる治療スケジュール下での空間的および耐性表現型にわたる細胞集団の進化を分析した。
• 空間的および資源的競争、およびがん治療薬による選択的圧力の両方を明示的にモデルに組み込んだ。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 腫瘍球における空間的構造が、耐性表現型の選択および表現型の異質性にどのように影響を与えるか？
• RQ2 細胞毒性薬と細胞増殖抑制薬の併用療法が、耐性の出現をどの程度遅らせたり防止したりできるか？
• RQ3 腫瘍制御と耐性抑制の観点から、定常的インフラSIONとバン・アンド・バン制御のどちらの薬物送達戦略がより優れた結果をもたらすか？
• RQ4 感受性細胞の持続的存続を治療的設計によって維持することで、耐性クローンの拡大を抑えることができるか？
• RQ5 細胞毒性薬と細胞増殖抑制薬は、耐性の進化および腫瘍の異質性にどのように異なる影響を与えるか？

主な発見

• 細胞増殖抑制薬は、耐性クローンに与える選択的優位性を低下させることで、腫瘍の進化を遅らせ、表現型の異質性を維持するのを助ける。
• 細胞毒性薬単独投与では、耐性度の高いクローンの出現が促進され、表現型多様性が低下する。これはガウゼの競争排除原理と整合的である。
• 細胞毒性薬と細胞増殖抑制薬を定常的併用投与することで、バン・アンド・バンまたは混合プロトコルよりも、がん細胞の絶滅に効果的に寄与する。
• 細胞毒性薬をバン・アンド・バンで、細胞増殖抑制薬を定常的インフラSIONで投与する戦略は、有効性と毒性低減の両立を実現する強力なバランスを提供する。
• 細胞毒性薬と細胞増殖抑制薬を併用した療法は、いずれの薬剤単独のモノセラピーよりも著しく効果的である。
• 感受性細胞の集団を維持することで耐性クローンの拡大を抑制できるという点で、本モデルは適応的療法戦略の実現可能性を裏付けている。