[論文レビュー] Efficient Algorithms for Multivariate Linear Mixed Models in Genome-wide Association Studies

Xiang Zhou, Matthew Stephens|arXiv (Cornell University)|May 19, 2013

Genetic Mapping and Diversity in Plants and Animals参考文献 49被引用数 12

ひとこと要約

この論文は、全ゲノム連関解析（GWAS）における多変量線形混合モデル（mvLMM）のフィッティングに計算的に効率的なアルゴリズムを提示している。標本サイズ $n$ に対して1マーカーあたりの計算複雑度を立方体から二次式に削減し、50,000人規模の大きなコhortにおいて2〜10個の発現型に対して正確な尤度比検定（LRT）を可能にした。従来の近似手法と比較して、第1種誤りの制御が改善され、統計的検出力が向上した。

ABSTRACT

Multivariate linear mixed models (mvLMMs) have been widely used in many areas of genetics, and have attracted considerable recent interest in genome-wide association studies (GWASs). However, fitting mvLMMs is computationally non-trivial, and no existing method is computationally practical for performing the likelihood ratio test (LRT) for mvLMMs in GWAS settings with moderate sample size n. The existing software MTMM perform an approximate LRT for two phenotypes, and as we find, its p values can substantially understate the significance of associations. Here, we present novel computationally-efficient algorithms for fitting mvLMMs, and computing the LRT in GWAS settings. After a single initial eigen-decomposition (with complexity O(n^3)) the algorithms i) reduce computational complexity (per iteration of the optimizer) from cubic to linear in n; and ii) in GWAS analyses, reduces per-marker complexity from cubic to quadratic in n. These innovations make it practical to compute the LRT for mvLMMs in GWASs for tens of thousands of samples and a moderate number of phenotypes (~2-10). With simulations, we show that the LRT provides correct control for type I error. With both simulations and real data we find that the LRT is more powerful than the approximate LRT from MTMM, and illustrate the benefits of analyzing more than two phenotypes. The method is implemented in the GEMMA software package, freely available at http://stephenslab.uchicago.edu/software.html

研究の動機と目的

• 中程度から大規模な標本サイズを有するGWASにおいて、多変量線形混合モデル（mvLMM）の尤度比検定（LRT）を計算的に実行可能にするために、その計算の非現実性に対処すること。
• 既存の近似手法（例：MTMM）に起因する帰無仮説下でのp値の不適切な標準化を回避し、mvLMMの正確なLRTを可能にする手法の開発。
• EMMA や FaSTLMM などの効率的な単変量LMMアルゴリズムを多変量設定に拡張し、相関する発現型のスケーラブルな解析を可能にすること。
• タイプI誤りを制御し、複数の発現型にわたる多変量関連性を活用することで統計的検出力を向上させる手法の実装と検証。

提案手法

• 関係性行列 $\mathbf{K}$ の初期固有値分解を1回だけ実行し、$O(n^3)$ の複雑度を有するが、これにより以降の計算が $n$ に対して線形にスケーリング可能となる。
• 単変量LMMの行列代数的手法を多変量ケースに応用し、繰り返し完全な行列逆行列計算を回避する形で尤度最適化を変換する。
• 固有値分解の多変量拡張を用いて、帰無仮説および対立仮説の両方における制限付き対数尤度を効率的に計算する。
• 2段階最適化を実装：まず $H_0$ および $H_1$ の下で分散成分 ($\mathbf{V}_g$, $\mathbf{V}_e$) を推定し、その後プロファイル尤度を用いてLRT統計量を計算する。
• 高次元の共分散行列を扱い、多変量設定における収束を保証するための数値安定化技術を採用する。
• GEMMA ソフトウェアパッケージにアルゴリズムを統合し、最大10個の発現型および数万の個人を対象としたGWASをサポートする。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 50,000人規模の個人を含むGWASにおいて、多変量LMMを十分に効率的にフィットさせ、正確な尤度比検定（LRT）を実行可能にすることができるか？
• RQ2 提案手法は、MTMMで実装された近似LRTと比較して、タイプI誤り率をより正確に制御するか？
• RQ3 多変量LRTは、単変量または2発現型分析と比較して、多効果的および特異的遺伝的効果を検出する際により高い検出力を持つか？
• RQ4 2つ以上の発現型を計算的に実用的な方法でスケーリング可能か？これにより、広範な遺伝的相関や多効果的遺伝子の研究が可能になるか？

主な発見

• 提案されたアルゴリズムにより、1マーカーあたりの計算複雑度が $O(n^3)$ から $O(n^2)$ に削減され、50,000人規模のGWASにおいて正確なLRTが実現可能となった。
• シミュレーションでは、タイプI誤りが適切に制御された一方、近似MTMM手法では、特に関係が強いコhortでは有意性が過小評価された。
• 正確なLRTはMTMM近似よりも検出力が高く、特に複数の相関する発現型に小さな効果を及ぼす変異体を検出する際に顕著であった。
• 既知の遺伝子座（例：*HNF1A*, *LIPC*, *CETP*, *APO* クラスタ）で有意な関連性が検出され、p値が $1.06 \times 10^{-39}$ まで低下した。これは高い感度を示している。
• 2つ以上の発現型を含めることで検出力が向上し、*CETP* rs3764261（$p = 1.19 \times 10^{-39}$）および *HNF4A* rs2075650（$p = 2.27 \times 10^{-11}$）でより強い信号が得られた。
• 本手法は、2つ以上の発現型に対して正確なmvLMMベースのLRTを可能にする最初の手法であり、GEMMAで完全に利用可能である。