[論文レビュー] Elasticity sampling links thermodynamics to metabolic control

Wolfram Liebermeister|arXiv (Cornell University)|Sep 1, 2013

Microbial Metabolic Engineering and Bioproduction参考文献 36被引用数 4

ひとこと要約

本論文では、熱力学的状態および制約のない飽和値に基づいて反応の弾性率をサンプリングすることにより、代謝ネットワークの整合性のある力学モデルを構築する手法を提案する。弾性率のサンプリングを熱力学に結びつけることで、動的挙動、制御係数、揺らぎ伝播に関する確率的予測が可能となり、制約が増えるほどモデルの精度が向上する。

ABSTRACT

Metabolic networks can be turned into kinetic models in a predefined steady state by sampling the reaction elasticities in this state. Elasticities for many reversible rate laws can be computed from the reaction Gibbs free energies, which are determined by the state, and from physically unconstrained saturation values. Starting from a network structure with allosteric regulation and consistent metabolic fluxes and concentrations, one can sample the elasticities, compute the control coefficients, and reconstruct a kinetic model with consistent reversible rate laws. Some of the model variables are manually chosen, fitted to data, or optimised, while the others are computed from them. The resulting model ensemble allows for probabilistic predictions, for instance, about possible dynamic behaviour. By adding more data or tighter constraints, the predictions can be made more precise. Model variants differing in network structure, flux distributions, thermodynamic forces, regulation, or rate laws can be realised by different model ensembles and compared by significance tests. The thermodynamic forces have specific effects on flux control, on the synergisms between enzymes, and on the emergence and propagation of metabolite fluctuations. Large kinetic models could help to simulate global metabolic dynamics and to predict the effects of enzyme inhibition, differential expression, genetic modifications, and their combinations on metabolic fluxes. MATLAB code for elasticity sampling is freely available.

研究の動機と目的

• 熱力学的制約を尊重する代謝ネットワークの整合性のある力学モデルを体系的に構築すること。
• 熱力学的に妥当な分布から弾性率をサンプリングすることで、動的挙動および制御係数の確率的予測を可能にすること。
• アルロスタット調節、フラックス分布、代謝物濃度を統合的なモデリング枠組みに組み込むこと。
• 有意性検定を用いて、異なるネットワーク構造、調節機構、速度則の間でのモデル比較を可能にすること。
• 逐次的に実験データやより厳しい制約を追加することで、モデルの精度を向上させること。

提案手法

• 物理的に制約のない飽和値および熱力学的状態（反応ギブズ自由エネルギー）に基づいて反応の弾性率をサンプリングする。
• 標準的な代謝制御解析形式を用いて、サンプリングされた弾性率から制御係数を計算する。
• サンプリングされた弾性率および熱力学的力と整合性を持つ可逆速度則を用いて力学モデルを構築する。
• 手動で選択した、データに適合させた、または最適化されたパラメータと計算されたパラメータを併用して、モデルのバリエーションを定義する。
• フラックス制御、協同作用、代謝物の揺らぎ伝播に関する確率的予測を可能にするために、モデルアンサンブルを生成する。
• データやより厳しい制約を追加することで、モデルを段階的に精錬し、予測精度を向上させる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 代謝ネットワークの力学モデルを、熱力学的原則に整合するように体系的に構築するにはどうすればよいか？
• RQ2 熱力学的力が代謝ネットワーク内のフラックス制御および酵素の協同作用に与える影響は何か？
• RQ3 弾性率のサンプリングから導かれた力学モデルにおいて、代謝物の揺らぎはどのように発生し、どのように伝播するか？
• RQ4 実験データや制約を追加することで、動的挙動に関する確率的予測はどの程度向上するか？
• RQ5 モデルアンサンブルを用いて、異なるネットワーク構造、調節機構、速度則をどのように比較できるか？

主な発見

• 弾性率のサンプリングにより、熱力学的に整合性があり、可逆速度則と両立する力学モデルの構築が可能になる。
• 制御係数および動的挙動は、サンプリングされた弾性率に基づくアンサンブルモデリングによって確率的に予測可能である。
• 熱力学的力は、ネットワーク内でのフラックス制御および代謝物の揺らぎ伝播に顕著な影響を与える。
• 酵素間の協同的相互作用は熱力学的力によって調節され、モデルアンサンブルを用いて定量的に評価できる。
• 実験データやより厳しい制約を追加することでモデルの精度が向上し、より正確な予測が可能になる。
• 有意性検定を用いたモデルアンサンブルの結果の比較により、代替のネットワークモデルを体系的に比較可能である。