[論文レビュー] Elucidation of time-dependent systems biology cell response patterns with time course network enrichment

Christian Wiwie, Alexander Rauch+6 more|arXiv (Cornell University)|Oct 27, 2017

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 60被引用数 5

ひとこと要約

この論文では、時系列遺伝子発現データと分子相互作用ネットワークを統合することで、時間的に調整されたサブネットワークを同定する新規手法であるTime Course Network Enrichment (TiCoNE) を紹介する。人間による補完的クラスタリングと統計的ネットワークエントリッチメントを組み合わせることで、状態特異的な共エントリッチメントパターンを明らかにし、インフルエンザウイルスおよびライノウイルスに感染したヒト肺細胞における時間的システムバイオロジー的プロファイルの差を特定する。

ABSTRACT

Advances in OMICS technologies emerged both massive expression data sets and huge networks modelling the molecular interplay of genes, RNAs, proteins and metabolites. Network enrichment methods combine these two data types to extract subnetwork responses from case/control setups. However, no methods exist to integrate time series data with networks, thus preventing the identification of time-dependent systems biology responses. We close this gap with Time Course Network Enrichment (TiCoNE). It combines a new kind of human-augmented clustering with a novel approach to network enrichment. It finds temporal expression prototypes that are mapped to a network and investigated for enriched prototype pairs interacting more often than expected by chance. Such patterns of temporal subnetwork co-enrichment can be compared between different conditions. With TiCoNE, we identified the first distinguishing temporal systems biology profiles in time series gene expression data of human lung cells after infection with Influenza and Rhino virus. TiCoNE is available online (https://ticone.compbio.sdu.dk) and as Cytoscape app in the Cytoscape App Store (http://apps.cytoscape.org/).

研究の動機と目的

• 分子相互作用ネットワークの文脈において時系列オミクスデータを解析する手法の不足に対処する。
• 時間分解解像度を持たないケース/コントロール比較に限定される標準的なネットワークエントリッチメントツールの制限を克服する。
• 時間的に調整された、異なる生物学的状態を区別するサブネットワーク応答を同定する。
• 統合的マルチオミクスデータを用いて、ウイルス感染に対する時間的宿主応答のシステムレベルの解明を可能にする。
• 研究者が時間分解実験におけるダイナミックな生物学的プロセスを探索できる、スケーラブルでアクセス可能なツールを提供する。

提案手法

• 時間的発現プロトタイプを表す異なる応答ダイナミクスを示す時系列遺伝子発現プロファイルを、人間による補完的クラスタリングによってグループ化する。
• 各時間的プロトタイプを分子相互作用ネットワーク（例：PPI、代謝、シグナル伝達ネットワーク）にマッピングし、関連するサブネットワークを同定する。
• 統計的ネットワークエントリッチメント解析を実施し、期待値よりも頻繁に相互作用するプロトタイプのペアを検出する。
• 背景ネットワークのトポロジーを制御するため、パーミュテーションテストを用いてサブネットワーク共エントリッチメントの有意性を評価する。
• 異なる実験的状態（例：インフルエンザウイルス対比ライノウイルス感染）間で共エントリッチメントパターンを比較し、状態特異的なダイナミクスを同定する。
• Cytoscapeアプリおよびオンラインツールとして実装し、時間分解システムバイオロジー応答のインタラクティブな探索を可能にする。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 時系列遺伝子発現データをどのように系統的に分子相互作用ネットワークにマッピングすることで、ダイナミックな生物学的応答を明らかにできるか？
• RQ2 異なるウイルス感染に対する宿主応答を区別する主要な時間的サブネットワーク共エントリッチメントパターンは何か？
• RQ3 時間的発現プロトタイプに関連するサブネットワークの統計的エントリッチメントは、生物学的に意味のある時間的調整された制御モジュールを明らかにできるか？
• RQ4 ヒト肺細胞におけるインフルエンザウイルス感染とライノウイルス感染の間で、ネットワーク活性のダイナミクスはどのように異なるか？
• RQ5 人間を含むループ型クラスタリングアプローチは、生物学的に解釈可能な時間的発現プロトタイプの検出を向上させることができるか？

主な発見

• TiCoNEは、インフルエンザウイルスおよびライノウイルスに感染したヒト肺細胞において、状態特異的なダイナミクスを示す明確に異なる時間的システムバイオロジー的プロファイルを同定した。
• 特定の時間的発現プロトタイプに関連するサブネットワークの有意な共エントリッチメントが検出され、時間経過に伴う調整された分子応答を示した。
• インフルエンザウイルス応答に関連するサブネットワークは、免疫および炎症経路と有意に関連していたが、ライノウイルス応答ではインターフェロン刺激遺伝子および抗ウイルス防御機構の強いかつてのエントリッチメントが見られた。
• 時間的クラスタリングにより、宿主応答の初期、中間、遅延期に対応する再現性のある発現プロトタイプが明らかになった。
• 中程度のサンプルサイズおよびノイズの多い時系列データでさえも、生物学的に関連するパターンを安定して検出できることが示された。
• TiCoNEはCytoscapeアプリおよびオンラインウェブツールとして公開され、広範なコミュニティの利用と、既存のシステムバイオロジーワークフローへの統合を可能にした。