[論文レビュー] Employing latent variable models to improve efficiency in composite endpoint analysis

Martina McMenamin, Jessica Barrett+2 more|arXiv (Cornell University)|Feb 19, 2019

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 27被引用数 8

ひとこと要約

本論文は、臨床試験におけるバイナリーレスポンダーマーカーの背後にある混合スケールの結果（連続、順序、バイナリ）を統合的にモデル化することで、合成終末評価の分析における効率性を向上させる潜在変数モデルを提案する。観測された離散的結果の背後に潜在的な連続変数が存在すると仮定することで、標準的なロジスティック回帰と比較して最大2.5倍の精度を達成し、全身性エリテマトーデス（SLE）試験では必要標本数を60％削減できる。

ABSTRACT

Composite endpoints that combine multiple outcomes on different scales are common in clinical trials, particularly in chronic conditions. In many of these cases, patients will have to cross a predefined responder threshold in each of the outcomes to be classed as a responder overall. One instance of this occurs in systemic lupus erythematosus (SLE), where the responder endpoint combines two continuous, one ordinal and one binary measure. The overall binary responder endpoint is typically analysed using logistic regression, resulting in a substantial loss of information. We propose a latent variable model for the SLE endpoint, which assumes that the discrete outcomes are manifestations of latent continuous measures and can proceed to jointly model the components of the composite. We perform a simulation study and find the method to offer large efficiency gains over the standard analysis. We find that the magnitude of the precision gains are highly dependent on which components are driving response. Bias is introduced when joint normality assumptions are not satisfied, which we correct for using a bootstrap procedure. The method is applied to the Phase IIb MUSE trial in patients with moderate to severe SLE. We show that it estimates the treatment effect 2.5 times more precisely, offering a 60% reduction in required sample size.

研究の動機と目的

• 異なるスケールの複数の結果タイプを統合した合成終末評価の分析において、標準的なロジスティック回帰分析が示す顕著な効率損失を是正すること。
• 連続、順序、バイナリの結果を単一のバイナリーレスポンダ変数に要約することで生じる情報損失を克服すること。
• 元の測定スケールを保持し、構成要素間の相関を適切に扱う統合的モデリングフレームワークを開発すること。
• 潜在変数アプローチが、複雑な合成終末評価を有する臨床試験において、推定の精度を著しく向上させ、必要標本数を削減できることを実証すること。
• ノーマル性仮定の破れに対してロバストであるよう、ブートストラップバイアス補正手順を導入すること。

提案手法

• 観測された離散的結果（連続、順序、バイナリ）を、背後に存在する潜在的連続変数の兆候としてモデル化する。
• 潜在変数の多変量正規性を仮定することで、合成終末評価の構成要素を同時に推定可能にする。
• プロビットリンク関数を用いて、観測された離散的結果と潜在的連続変数との間の関係を閾値を介して定式化する。
• 独自に実装した尤度関数を用いて、第一原理から構築した最尤推定法によりモデルのパラメータを推定する。
• 多変量正規性仮定が破れてもバイアスを補正するために、非パラメトリックブートストラップ手順を適用する。
• MUSE試験のシミュレーション研究および実データを用いた比較を通じて、潜在変数モデルの性能を標準バイナリーロジスティック回帰および拡張バイナリーメソッドと照らし合わせる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 潜在変数モデルは、合成終末評価の分析において、標準バイナリーロジスティック回帰と比較してどの程度推定精度を向上させるか？
• RQ2 推定精度の向上は、合成終末評価のどの構成要素が反応を支配しているかに依存してどのように変化するか？
• RQ3 多変量正規性仮定の破れが推定バイアスに与える影響は何か？ また、その影響は効果的に補正可能か？
• RQ4 潜在変数モデルは、複雑な合成終末評価を用いる臨床試験において、必要な標本数を削減可能か？
• RQ5 複数の順序またはバイナリーモジュールを有する終末評価に適用するにあたり、この手法の計算的実行可能性はいかがなものか？

主な発見

• MUSE試験において、潜在変数モデルは標準バイナリーロジスティック回帰と比較して治療効果の推定を2.5倍の精度で行い、必要標本数を60％削減できる。
• 精度の向上は、反応を支配する構成要素に強く依存する：すべての4つの構成要素が同等に寄与するベースラインのシミュレーション状況では、最大17.5倍の精度向上が達成された。
• 連続変数1つとバイナリ変数1つのみが反応を支配する場合でも、標準バイナリーメソッドと比較して最大12倍、拡張バイナリーメソッドと比較して最大7倍の精度向上が得られた。
• 連続変数1つとバイナリ変数1つのみが反応を支配する98％のケースにおいて、潜在変数手法は効率性の向上を示した。わずか2％未満のケースで改善が見られなかった。
• 非正規性によって生じるバイアスは、ブートストラップ手順によって効果的に補正され、モデルの誤指定下でもロバストな推論が保証された。
• 順序尺度のレベル数が増えると計算時間が著しく増加する。5段階の順序尺度では10回の確率計算が必要となるが、3段階では6回で済むため、スケーラビリティの重要な要因が明らかになった。