[論文レビュー] Endogenous versus Exogenous Origins of Diseases

Didier Sornette, V. I. Yukalov+4 more|ArXiv.org|Oct 20, 2007

Mathematical and Theoretical Epidemiology and Ecology Models参考文献 27被引用数 4

ひとこと要約

本稿は、病原体の流入と免疫系の頑丈さのバランスとして健康を定義する動的システムモデルを提案し、病原体の不在ではなく、病原体の流入によって免疫ホメオスタシスを維持する必要があるという見解を提示する。4つのコンpartments（健全な細胞、変異細胞、免疫細胞、病原体）からなるレート方程式モデルを用い、健康から死亡までの7つの安定した疾患状態を同定した。これらの状態は、内因性の免疫調節と外因性の病原体圧力の相互作用によって決定され、健全な状態は持続的な病原体の流入を必要とする。

ABSTRACT

Many illnesses are associated with an alteration of the immune system homeostasis due to any combination of factors, including exogenous bacterial insult, endogenous breakdown (e.g., development of a disease that results in immuno suppression), or an exogenous hit like surgery that simultaneously alters immune responsiveness and provides access to bacteria, or genetic disorder. We conjecture that, as a consequence of the co-evolution of the immune system of individuals with the ecology of pathogens, the homeostasis of the immune system requires the influx of pathogens. This allows the immune system to keep the ever present pathogens under control and to react and adjust fast to bursts of infections. We construct the simplest and most general system of rate equations which describes the dynamics of five compartments: healthy cells, altered cells, adaptive and innate immune cells, and pathogens. We study four regimes obtained with or without auto-immune disorder and with or without spontaneous proliferation of infected cells. Over all regimes, we find that seven different states are naturally described by the model: (i) strong healthy immune system, (ii) healthy organism with evanescent immune cells, (iii) chronic infections, (iv) strong infections, (v) cancer, (vi) critically ill state and (vii) death. The analysis of stability conditions demonstrates that these seven states depend on the balance between the robustness of the immune system and the influx of pathogens.

研究の動機と目的

• 疾患の内因性および外因性の起源を、免疫系のダイナミクスの観点から理解するための一般的な数学的枠組みを構築すること。
• 病原体の流入と免疫系の頑丈さの相互作用が、免疫系の安定性および疾患状態をどのように生じさせるかを調査すること。
• 健全な状態から死亡までの、一貫した免疫-病原体相互作用モデル内での、明確に分類された生理的状態の安定性を分類・分析すること。
• 健全な状態が、病原体の不在という従来の見解とは対照的に、どのように維持可能かを特定すること。
• 非線形微分方程式系の安定性解析を用いて、疾患状態間の遷移を統一的に記述すること。

提案手法

• 健全な細胞、変異細胞、適応的・固有性免疫細胞、病原体の動態を記述する4つの結合非線形レート方程式系を定式化する。
• 4つの異なる生物学的状態（1）自己免疫なし、感染細胞の増殖なし；（2）自己免疫あり、増殖なし；（3）自己免疫なし、増殖あり；（4）自己免疫あり、増殖あり）を分析する。
• 代数的方程式系を用いて各状態における定常解（固定点）を導出し、1つのケースあたり最大10個の解を同定したが、生物学的に妥当な解（非負の濃度）は4つに限られる。
• ヤコビ行列の固有値を計算することで、各固定点の安定性をリャプノフ安定性理論を用いて評価する。
• マス・コンピュータ（Mathematica）を用いた数値的および記号的計算により、各固定点が安定となるパラメータ空間（α, φ）の領域を特定する。
• さまざまな初期条件およびパラメータ設定で、完全な動的システムの直接数値積分を実行し、解析的安定性結果の妥当性を検証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 どのような条件下で健全な免疫系が持続可能であり、かつ病原体の継続的曝露なしに安定していると言えるのか？
• RQ2 自己免疫および感染細胞の自発的増殖が、免疫系モデル内の疾患状態の安定性および存在可能性にどのように影響を与えるか？
• RQ3 モデルから生じる7つの自然に存在する、構造的に安定した生理的状態とは何か。それらは臨床的疾患表現型とどのように関連しているか？
• RQ4 免疫系の頑丈さ（α）と病原体の流入（φ）のバランスが、健康、慢性感染、がん、死亡の間の遷移をどのように決定するか？
• RQ5 なぜ健全な状態が単に病原体の不在ではなく、病原体圧力との動的平衡であるかを、このモデルは説明できるか？

主な発見

• 健全な状態（A）は、十分に大きな病原体の流入が存在する場合にのみ存在し、健康が病原体の不在ではなく、免疫応答性によって維持される動的バランスであることを示している。
• すべての状態で7つの明確に分離された、構造的に安定した定常状態が出現した：（i）強い健全な免疫系、（ii）一時的免疫細胞を伴う健全状態、（iii）慢性感染、（iv）強い感染、（v）がん、（vi）重篤な状態、（vii）死亡。
• 4つの生物学的状態の各々において同定された4つの固定点（A, B, C, D）は、それぞれの存在領域内で安定しており、リャプノフ安定性解析および数値シミュレーションによって確認された。
• モデルは、健全な状態が病原体が存在しない状況でのデフォルトまたは平衡状態ではなく、免疫系機能およびホメオスタシスを維持するための継続的な病原体の入力を必要とする準安定状態であることを明らかにした。
• 各疾患状態の安定性は、免疫系の頑丈さ（α）と病原体の流入（φ）の相互作用に強く依存しており、フェーズダイアグラム（図1, 5, 7, 9）により、各状態の存在領域および安定領域がマップされている。
• 解析的安定性解析と直接的な数値積分の両方の結果が一致しており、同定された固定点およびその遷移の堅牢性が確認された。