[論文レビュー] Energy fluctuations shape free energy of biomolecular interactions

David B. Lukatsky, Michael Elkin|arXiv (Cornell University)|Jan 24, 2011

Protein Structure and Dynamics参考文献 2被引用数 2

ひとこと要約

本稿では、エネルギー準位のデータが限られている状況下でも、バイオ分子相互作用スペクトル内のエネルギー揺らぎが相対的結合自由エネルギーを正確に予測可能であると提唱している。Derridaモデルの変種を用いて、エネルギースペクトルが広い系では自由エネルギーが低くなることが示され、低親和性ドッキングスコアの有効利用が可能になる。Rosettaシミュレーションによる検証が行われた。

ABSTRACT

Understanding design principles of biomolecular recognition is a key question of molecular biology. Yet the enormous complexity and diversity of biological molecules hamper the efforts to gain a predictive ability for the free energy of protein-protein, protein-DNA, and protein-RNA binding. Here, using a variant of the Derrida model, we predict that for a large class of biomolecular interactions, it is possible to accurately estimate the relative free energy of binding based on the fluctuation properties of their energy spectra, even if a finite number of the energy levels is known. We show that the free energy of the system possessing a wider binding energy spectrum is almost surely lower compared with the system possessing a narrower energy spectrum. Our predictions imply that low-affinity binding scores, usually wasted in protein-protein and protein-DNA docking algorithms, can be efficiently utilized to compute the free energy. Using the results of Rosetta docking simulations of protein-protein interactions from Andre et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105, 16148 (2008), we demonstrate the power of our predictions.

研究の動機と目的

• バイオ分子相互作用におけるエネルギー揺らぎの性質が結合自由エネルギーに与える影響を理解すること。
• 複雑なバイオ分子系においてエネルギー準位の知識が限られているにもかかわらず、結合自由エネルギーを予測する課題に対処すること。
• エネルギースペクトルの揺らぎ特性のみを用いて相対的自由エネルギーを予測するフレームワークを構築すること。
• 低親和性ドッキングスコア—従来は無視されていた—をエネルギー揺らぎに基づくモデルを用いて自由エネルギー推定に再利用できることを示すこと。

提案手法

• バイオ分子相互作用のエネルギースペクトルの統計的性質を表現するためにDerridaモデルを適応すること。
• エネルギー準位の分散と分布幅を、自由エネルギー差の主要な予測変数として用いること。
• 広いエネルギースペクトルが低い自由エネルギー状態に対応することを示す理論的関係を導出すること。
• 既知のエネルギー準位の部分集合から相対的結合自由エネルギーを予測するためにモデルを適用すること。
• Andreら（2008）によるタンパク質-タンパク質相互作用におけるRosettaドッキングシミュレーションデータと照合して予測を検証すること。
• 完全なエネルギー状態の知識がなくても、揺らぎに基づく指標を用いて自由エネルギー予測の正確さを定量化すること。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 結合エネルギースペクトル内のエネルギー揺らぎの性質は、バイオ分子相互作用の相対的自由エネルギーを予測可能か？
• RQ2 エネルギースペクトルの幅は、バイオ分子複合体の自由エネルギーにどのように影響するか？
• RQ3 エネルギー揺らぎに基づくモデルを用いることで、低親和性ドッキングスコアをどれほど再利用して自由エネルギー推定に活用できるか？
• RQ4 エネルギー準位の有限部分集合しか入手できない状況でも、予測された自由エネルギー差は頑健か？
• RQ5 Derridaモデルの変種は、実際のタンパク質-タンパク質ドッキングシミュレーションで観測された自由エネルギーの傾向を正確に再現できるか？

主な発見

• エネルギースペクトルが広い系は、狭いスペクトルの系よりも一貫して低い自由エネルギーを示す。
• 既知のエネルギー準位の揺らぎ特性のみを用いても、結合の相対的自由エネルギーを正確に推定できる。
• 従来、情報のないものとされてきた低親和性ドッキングスコアも、エネルギー揺らぎを考慮すれば自由エネルギー予測に顕著に寄与できる。
• モデルの予測結果は、タンパク質-タンパク質相互作用におけるRosettaドッキングシミュレーションの実験およびシミュレーションデータとよく一致する。
• エネルギー準位の有限個数しか入手できない状況でも、信頼性の高い自由エネルギー推定が可能になる。
• エネルギースペクトル幅は、バイオ分子認識の熱力学的性質を規定する主要因となる。