[論文レビュー] Enumerating Designing Sequences in the HP Model

Anders Irbäck, Carl Troein|arXiv (Cornell University)|Jan 2, 2002

Protein Structure and Dynamics参考文献 10被引用数 7

ひとこと要約

この論文は、最適化されたコンformational space圧縮およびシーケンス探索アルゴリズムを用いて、2次元HP格子モデルにおける設計シーケンスの正確な列挙をN=25まで拡張した。設計シーケンスはランダムシーケンスよりも高い疎水性/疎水性でないクラスター数を維持しており、負の疎水性相関関係を確認した一方、最大にコンパクトなコンformationに制限するとこの特徴は消失する。これは、タンパク質折りたたみのモデル化においてコンformational ensemble選択の重要性を示している。

ABSTRACT

The hydrophobic/polar HP model on the square lattice has been widely used to investigate basics of protein folding. In the cases where all designing sequences (sequences with unique ground states) were enumerated without restrictions on the number of contacts, the upper limit on the chain length N has been 18-20 because of the rapid exponential growth of the numbers of conformations and sequences. We show how a few optimizations push this limit by about 5 units. Based on these calculations, we study the statistical distribution of hydrophobicity along designing sequences. We find that the average number of hydrophobic and polar clumps along the chains is larger for designing sequences than for random ones, which is in agreement with earlier findings for N up to 18 and with results for real enzymes. We also show that this deviation from randomness disappears if the calculations are restricted to maximally compact structures.

研究の動機と目的

• 2次元HPモデルにおける設計シーケンスの正確な列挙の上限をN=18–20から超えて拡張すること。
• 鎖長が増加するに従い、特に疎水性相関関係を含む設計シーケンスの統計的性質がどのように変化するかを調査すること。
• コンformationを最大にコンパクトな構造に制限した場合、設計シーケンスの統計的特徴にどのような影響が及ぶかを評価すること。
• HPモデル内での設計シーケンスが、実際のタンパク質と同様の協同的折りたたみ転移を示せるかどうかを評価すること。

提案手法

• コンformational spaceを圧縮するために接触集合表現を採用し、本質的な構造的情報を失うことなく、一意なコンformationの数を削減した。
• 計算時間を通常の列挙と比較して約1000倍短縮する最適化を施したシーケンス空間探索アルゴリズムを実装した。
• 熱力学的解析のための高い安定性を示すシーケンスを生成するために、モンテカルロベースのシーケンス設計アルゴリズムを用いた。
• 折りたたみ転移および比熱挙動を調査するために、アンバレラサンプリングを用いたモンテカルロシミュレーションを実施した。
• 全コンformational spaceと最大にコンパクトなコンformation制限下での設計シーケンスの統計的性質（特にクラスター数）を比較した。
• ブロック変数統計を用いて疎水性相関関係を分析し、シーケンスの規則性を定量化した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 鎖長をN=18からN=25に延長した場合、設計シーケンスに見られる負の疎水性相関関係の性質は維持されるか？
• RQ2 全コンformational spaceと最大にコンパクトなコンformationサブセットとの間で、設計シーケンスの統計的特徴（例：クラスター数）にどのような差が生じるか？
• RQ3 コンformational ensembleを最大にコンパクトな構造に制限した場合、実際のタンパク質と比較して、設計シーケンスの統計的特徴はどの程度変化するか？
• RQ4 HPモデル内での設計シーケンスは、実際のタンパク質と同様に協同的折りたたみ転移を示せるか？
• RQ5 最適化された高安定性シーケンスの熱力学的性質は、モデル内での一般的なシーケンスと比較してどのように異なるか？

主な発見

• 最適化されたアルゴリズムを用いることで、2次元HPモデルにおける設計シーケンスの正確な列挙上限がN=18–20からN=25まで成功裏に拡張された。
• N=25における設計シーケンスは、ランダムシーケンスと比較して有意に高い平均の疎水性および疎水性でないクラスター数を示し、負の疎水性相関関係が確認された。
• Nを25まで延長しても、クラスター統計のランダム性からの逸脱は安定しており、これは小システムサイズに起因するアーティファクトではないことを示している。
• 最大にコンパクトなコンformationに制限した場合、設計シーケンスの統計的特徴（特にクラスター数）はランダムシーケンスと区別できず、生物学的意味の喪失を示している。
• 安定性を最適化したシーケンスの折りたたみ転移は、明確な比熱ピークと基底状態と励起状態の共存を示し、通常のシーケンスと比較して協同性が向上していることが示された。
• 結果から、コンformational ensembleの選択が設計シーケンスの統計的性質に顕著な影響を与えることが示され、最大にコンパクトなサブセットでは実タンパク質のシーケンスと一致しない結果が得られた。