[論文レビュー] Epidermal homeostasis control in an off-lattice agent-based model

Gernot Schaller, Michael Meyer‐Hermann+1 more|arXiv (Cornell University)|Jul 7, 2005

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 60被引用数 1

ひとこと要約

本研究は、力による細胞動態と重み付きデローニ三角形分割を用いた非格子格子エージェントベースモデルを構築し、表皮のホメオスタシスをシミュレートした。このモデルは、可溶性のシグナル（局所的な水分濃度）が細胞周期調節因子として機能し、反応拡散による栄養素動態と組み合わせることで、定常状態の表皮フローの主要な特徴を再現できることを示し、また、確率的効果が特定の生理的条件下でメラノーマの持続的生存に顕著に寄与することを明らかにした。

ABSTRACT

We apply an improved version of a previously introduced off-lattice agent-based model to the steady-state flow equilibrium of skin. The dynamics of cells is determined by conservative and drag forces, supplemented with delta-correlated random forces. Cellular adjacency is detected by a weighted Delaunay triangulation. We analyze a simple control mechanism: The cell cycle time of keratinocytes is controlled by a diffusible substance provided by the dermis, in particular we consider the local water concentration. This concentration is calculated from a diffusion equation with time-dependent boundary conditions and varying diffusion coefficients. It turns out that this simple control mechanism suffices to explain several characteristics of epidermal growth. The dynamics of a nutrient is also taken into account by a reaction-diffusion equation. In addition, we ask the simple question of how melanoma with decreased basal adhesion manage to persist within the steady-state flow-equilibrium of the skin. It turns out that there exist physiological parameter sets, where stochastic effects have important consequences.

研究の動機と目的

• 現実的な細胞力学を反映した改良型の非格子格子エージェントベース手法を用いて表皮のホメオスタシスをモデル化すること。
• 局所的な水分濃度を含む可溶性シグナルがケラチノサイトの増殖をどのように調節し、組織の定常状態を維持するかを調査すること。
• 反応拡散フレームワークを用いて栄養素動態が表皮組織の安定性に果たす役割を検討すること。
• 接着性が低下したメラノーマ細胞が表皮の定常状態フロー均衡にどのように持続的に残留するかを調査すること。

提案手法

• 細胞のダイナミクスは保存則に従う力、減衰力、およびデルタ相関のあるランダム力によって制御され、力学的および確率的挙動を模倣する。
• 細胞間の隣接関係は重み付きデローニ三角形分割を用いて決定され、動的組織トポロジーを捉える。
• 細胞周期の進行は、時間に依存する境界条件を持つ拡散方程式でモデル化された可溶性物質（局所的水分濃度）によって制御される。
• 水分濃度方程式における拡散係数は空間的・時間的に変化させ、生物学的不均一性を反映する。
• 栄養素動態は反応拡散方程式を用いてモデル化され、表皮における代謝的支援を再現する。
• モデルは確率的効果を統合し、それらが定常状態組織環境下でのメラノーマ細胞生存に与える影響を評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 局所的水分濃度のような可溶性シグナルが、唯一の調節因子としてケラチノサイトの増殖を制御し、表皮ホメオスタシスを達成できるか？
• RQ2 拡散係数の変動および時間に依存する境界条件が、調節シグナルの空間的分布にどのように影響を与えるか？
• RQ3 反応拡散によってモデル化された栄養素の可用性が、組織安定性を維持するために果たす役割は何か？
• RQ4 どの生理的パrameterセットにおいて、確率的ゆらぎが表皮フロー均衡状態におけるメラノーマ細胞の持続的生存を可能にするか？
• RQ5 メラノーマ細胞の基底接着性が低下している場合、動的バランスの取れた表皮組織内での持続的残留能力にどのような影響を与えるか？

主な発見

• 本モデルは、細胞周期時間の調節に局所的水分濃度のみを可溶性調節因子として用いることで、定常状態の表皮フロー均衡を成功裏に再現した。
• 拡散係数の変動および時間に依存する境界条件の変化により、生物学的に妥当な調節シグナルの空間勾配が得られた。
• 反応拡散を用いた栄養素動態の組み込みにより、シミュレートされた組織の生物学的妥当性と安定性が向上した。
• 確率的効果は、特に特定の生理的パrameter領域において、メラノーマ細胞の持続的生存に顕著な影響を及ぼした。
• 基底接着性が低下したメラノーマ細胞は、確率的ゆらぎのおかげで、機械的およびシグナルパrameterが生理的範囲内にある場合に、定常状態フロー均衡に残留することができた。