[論文レビュー] Episome partitioning and symmetric cell divisions: quantifying the role of random events in the persistence of HPV infections

Thomas Bénéteau, Christian Selinger+2 more|arXiv (Cornell University)|May 8, 2021

Cervical Cancer and HPV Research参考文献 56被引用数 7

ひとこと要約

本研究は、細胞内エピソーム分配と細胞間の対称的細胞分裂を統合した確率的数学的モデルを開発し、ランダムな出来事がヒトパピローマウイルス（HPV）の持続感染に与える影響を定量化した。その結果、ランダムなエピソーム分配と対称的幹細胞分裂が、ウイルスの排除リスクを顕著に高めることを明らかにした。これは、確率的要因が免疫に匹敵する可能性があることを示唆している。

ABSTRACT

Human Papillomaviruses (HPV) are one of the most prevalent sexually transmitted infections (STI) and the most oncogenic viruses known to humans. The vast majority of HPV infections clear in less than 3 years, but the underlying mechanisms, especially the involvement of the immune response, are still poorly known. Building on earlier work stressing the potential importance of stochasticity in HPV infection clearance, we develop a stochastic mathematical model of HPV dynamics with an explicit description of the intracellular level. We show that the random partitioning of virus episomes upon stem cell division and the occurrence of symmetric divisions greatly affect viral persistence. These results call for more detailed within-host studies to better understand the relative importance of stochasticity and immunity in HPV infection clearance.

研究の動機と目的

• 細胞分裂中のHPVエピソーム分配における細胞内確率的要因の役割を調査すること。
• 2つの幹細胞または2つの特化細胞を生成する対称的細胞分裂が、ウイルス持続に与える影響を検討すること。
• 細胞内および細胞間のランダム性の組み合わせが、HPV感染の排除ダイナミクスに与える影響を定量化すること。
• 確率的メカニズムが感染結果を決定づける上で、免疫応答と同等の影響を及ぼす可能性があるかどうかを評価すること。
• 宿主内ウイルス動態と表皮組織構造を結びつけるメカニズム的モデルを提供すること。

提案手法

• 個々のウイルスエピソームをホスト細胞内で追跡する確率的でエージェントベースの数学的モデルを開発した。
• 幹細胞の増殖と分化を含む、表皮組織の分層的ダイナミクスを明示的に組み込んだ。
• ミトーシス中の娘細胞間でのエピソームのランダム分配（1〜10コピー）を二項確率を用いてモデル化した。
• 組織の可塑性を反映させるために、対称的分裂の確率を可変にした（2つの幹細胞または2つの特化細胞を生成）。
• モンテカルロシミュレーションを用いて、3年間にわたる感染ダイナミクスを、確率的細胞分裂とエピソームの継承を伴ってシミュレートした。
• 表皮のターンオーバーおよびエピソームのリプリケーションレートに関する既存の生物学的推定値を用いて、モデルのパラメータをキャリブレーションした。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 幹細胞分裂に伴うランダムなエピソーム分配は、HPV感染の排除確率にどのように影響するか？
• RQ2 2つの幹細胞または2つの特化細胞を生成する対称的細胞分裂が、表皮におけるウイルス持続に与える影響は何か？
• RQ3 細胞内および細胞間のランダム性の組み合わせ効果は、感染持続期間を決定づける上で、免疫媒介的排除と比較してどうなるか？
• RQ4 このモデルは、確率的要因がHPV感染の排除において免疫に匹敵する影響を及ぼすと予測できるか？
• RQ5 このモデルは、特に自発的退行の割合が高いという臨床的パターンを再現できるか？

主な発見

• ランダムなエピソーム分配は、特に1〜数個のエピソームしか持たない細胞において、ウイルス絶滅リスクを顕著に高める。
• 2つの特化細胞を生成する対称的分裂は、幹細胞ゾーンからウイルスリザーバーを迅速に除去することで、感染の迅速な排除をもたらす。
• モデルは、ランダムなエピソーム分配と対称的分裂の組み合わせが、強力な免疫応答がなくても感染の排除を引き起こす可能性があることを示している。
• 感染持続の確率は、2つの幹細胞を生成する対称的分裂の頻度に極めて敏感であり、これはウイルスリザーバーの維持に寄与する。
• モデルは、表皮増殖の拡張的モード（例：損傷後）がHPVの持続を促進すると予測しており、臨床的観察と整合的である。これは、HPVと傷の治癒に関連している。
• E1タンパク質は、初期感染段階でエピソームの増幅と継承において最も重要であるが、宿主の容量に達すると不要になる。これは、実験的データと一致する。