[論文レビュー] EquiBind: Geometric Deep Learning for Drug Binding Structure Prediction

H. Stärk, Octavian-Eugen Ganea+3 more|arXiv (Cornell University)|Feb 7, 2022

Computational Drug Discovery Methods被引用数 98

ひとこと要約

EquiBindはSE(3)-等変幾何学的深層学習モデルで、リガンドの結合位置と結合ポーズを直接予測し、クローズドフォームvon Mises解を用いた高速なトーション角微調整オプションを備えた超高速ブラインドドッキングを可能にします。

ABSTRACT

Predicting how a drug-like molecule binds to a specific protein target is a core problem in drug discovery. An extremely fast computational binding method would enable key applications such as fast virtual screening or drug engineering. Existing methods are computationally expensive as they rely on heavy candidate sampling coupled with scoring, ranking, and fine-tuning steps. We challenge this paradigm with EquiBind, an SE(3)-equivariant geometric deep learning model performing direct-shot prediction of both i) the receptor binding location (blind docking) and ii) the ligand's bound pose and orientation. EquiBind achieves significant speed-ups and better quality compared to traditional and recent baselines. Further, we show extra improvements when coupling it with existing fine-tuning techniques at the cost of increased running time. Finally, we propose a novel and fast fine-tuning model that adjusts torsion angles of a ligand's rotatable bonds based on closed-form global minima of the von Mises angular distance to a given input atomic point cloud, avoiding previous expensive differential evolution strategies for energy minimization.

研究の動機と目的

• 従来のドッキングのコストが高い問題に対処するため、重いサンプリングなしに結合位置とリガンドポーズを直接予測します。
• 初期の3D配置に不変になるよう、幾何学的帰納バイアスを取り入れる。
• 局所結合幾何を固定したまま、トーション角の調整を通じてリガンドの柔軟性をモデル化する。
• エネルギーに基づくファインチューニング手法を補完できる高速で微分可能なフレームワークを提供する。

提案手法

• 独立したSE(3)-等変グラフマッチングネットワークを用いて、リガンドと受容体の特徴と座標を共同で変換する。
• リガンドと受容体を空間的なk-NNグラフとして表現し、IEGMNを適用して剛体変換に不変なポーズ予測を実現する。
• SE(3)-等変アテンションを用いて結合部位のキーポイントを特定し、最適輸送損失でそれらを整列させてドッキング変換を回復する。
• リガンドの柔軟性を、(i) 変形した原子点群を学習し、(ii) 高速なトーション角適合ステップを通じて化学的に妥当なコンフォーマーを強制することでモデル化する。
• 回転可能結合の二面角を最大化する von Mises尤度を用いた高速なクローズドフォーム法を導入し、ねじれ角最適化の反復的微分進化を回避する。
• 必要に応じてEquiBindを既存のエネルギーに基づくドッキング精練（QuickVina2、SMINA、またはGLIDE）と組み合わせ、最終ポーズを改善する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 幾何学を意識したエンドツーエンドのモデルは、膨大な候補サンプリングを行わずにリガンドの結合位置とポーズを予測できるか？
• RQ2 SE(3)等変性をどのように活用して、初期分子配向に関係なく一貫したドッキング予測を保証できるか？
• RQ3 ドッキングにおいて化学的妥当性を保ちつつリガンドの立体配置の柔軟性を効率的にモデル化する方法は？
• RQ4 予測後のトーション角微調整は、速度を損なうことなくポーズ精度をどの程度改善できるか？

主な発見

• EquiBindは従来のドッキングパイプラインに対して大幅なスピードアップを達成しつつ、ポーズの品質は競争力があるか、または上回る。
• エネルギーに基づく精練（例：Q、Q2、S）を用いた微調整は、実行時間コストを抑えつつ結果をさらに改善する。
• 高速なクローズドフォームのトーション角適合法は、微分進化に比べて立体異性体の調整時間を大幅に削減しつつ化学的妥当性を維持する。
• リガリドスリーダントは剛体変形版（EquiBind-R）として、迅速な剛体再ドッキングに適しており、高スループットスクリーニングパイプラインを可能にする。
• EquiBindと既存のドッキング精練を組み合わせるハイブリッドアプローチは、速度と精度の間で有利なトレードオフを提供する。