[論文レビュー] EquiPocket: an E(3)-Equivariant Geometric Graph Neural Network for Ligand Binding Site Prediction

Yang Zhang, Zhewei Wei+3 more|arXiv (Cornell University)|Feb 23, 2023

Computational Drug Discovery Methods被引用数 7

ひとこと要約

EquiPocketは、表面原子の幾何構造と等長的メッセージパッシングを活用して、ボクセル化された3D CNNの限界を克服するE(3)-等長的幾何的グラフニューラルネットワークを提案する。回転不変性を維持し、スケールの異なる構造的・化学的特徴をより効率的かつデータ分布のずれに強くモデル化することで、特に大規模で不規則なタンパク質において最先端の性能を達成する。

ABSTRACT

Predicting the binding sites of target proteins plays a fundamental role in drug discovery. Most existing deep-learning methods consider a protein as a 3D image by spatially clustering its atoms into voxels and then feed the voxelized protein into a 3D CNN for prediction. However, the CNN-based methods encounter several critical issues: 1) defective in representing irregular protein structures; 2) sensitive to rotations; 3) insufficient to characterize the protein surface; 4) unaware of protein size shift. To address the above issues, this work proposes EquiPocket, an E(3)-equivariant Graph Neural Network (GNN) for binding site prediction, which comprises three modules: the first one to extract local geometric information for each surface atom, the second one to model both the chemical and spatial structure of protein and the last one to capture the geometry of the surface via equivariant message passing over the surface atoms. We further propose a dense attention output layer to alleviate the effect incurred by variable protein size. Extensive experiments on several representative benchmarks demonstrate the superiority of our framework to the state-of-the-art methods.

研究の動機と目的

• ボクセル化に起因する不規則タンパク質構造のモデリングにおけるCNNベース手法の限界を解消すること。
• モデルアーキテクチャにE(3)-等長性を強制することで、従来の3D CNNアプローチの回転感度を克服すること。
• 結合部位検出の正確性に不可欠なタンパク質表面幾何の特徴化を向上させること。
• 変動するタンパク質サイズに起因するデータ分布のずれの影響を低減するため、密なアテンション出力層を導入すること。
• 既存の最先端手法を上回る汎用性と効率性を持つ深層学習フレームワークを構築すること。

提案手法

• EquiPocketは3モジュール構造を採用する：局所的幾何特徴抽出、GATおよびEGNNを用いたグローバルタンパク質構造モデリング、表面原子上の等長的メッセージパッシング。
• E(3)-等長的レイヤーを用いることで、予測が3次元回転に対して不変となるように保証し、変換下でも幾何的一致性を維持する。
• 表面-EGNNモジュールは、表面原子のグラフ上で等長的メッセージパッシングを用いて、局所的および長距離の幾何的関係を捉える。
• 出力層に密なアテンション機構を導入し、特徴を動的に重み付けすることで、タンパク質サイズの変動や分布のずれに起因する性能低下を緩和する。
• 表面原子はMSMSを用いて同定され、モデルは3次元座標、原子特徴、空間的および化学的関係を符号化するエッジ特徴を持つ幾何的グラフとしてタンパク質を処理する。
• フレームワークは、結合部位リジッドの二値分類を目的とした交差エントロピー損失を用いてエンドツーエンドで訓練される。

Figure 2. An illustration of the scheme of our EquiPocket framework.

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 E(3)-等長的幾何的グラフネットワークは、特に不規則な形状のタンパク質において、ボクセル化された3D CNNを上回る性能を発揮できるか？
• RQ2 E(3)-等長性は、標準的なCNNと比較して、回転摂動に対するモデルの耐性をどのように向上させるか？
• RQ3 等長的メッセージパッシングによる表面幾何のモデリングが、予測精度をどの程度向上させるか？
• RQ4 密なアテンション機構は、タンパク質サイズの変動に起因するデータ分布のずれの影響を効果的に低減できるか？
• RQ5 提案フレームワークは、既存の最先端手法と比較して、多様なタンパク質サイズおよび構造的複雑さに優れた一般化性能を示すか？

主な発見

• EquiPocketはPDBbindおよびCASF-2016を含む複数のベンチマークで最先端の性能を達成し、PDBbindでは平均DCCが0.787に達し、先行手法を顕著に上回る。
• 固定サイズのボクセル化に起因してKalasantyなどのCNNベース手法が完全に失敗する大規模タンパク質（例：1f8e、12,268原子）に対しても、EquiPocketは高い性能を維持する。
• 多様なタンパク質サイズおよびテストセットにおいて一貫した性能を示すことで、回転およびデータ分布のずれに対する優れた耐性が裏付けられる。
• アブレーションスタディにより、表面-EGNNモジュールおよび密なアテンション層が性能向上に不可欠であることが確認され、後者は分布のずれの影響を低減する。
• 最適なハイパーパrameterは、表面-EGNNのカットオフが6 Å、深さが4であり、性能とGPUメモリ使用量（ピーク時62GB）のバランスを最適化する。
• 事例研究では、EquiPocketが複雑または大規模タンパク質に対しても正確に結合部位を予測する一方で、Fpocket、Kalasanty、DeepSurfは失敗または不正確な結果を出力する。

Figure 3. An illustration of local geometric features.