[論文レビュー] Estimation and Optimization of Composite Outcomes

Daniel J. Luckett, Eric B. Laber+1 more|PubMed|Nov 28, 2017

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 46被引用数 8

ひとこと要約

本稿では、患者の効用を直接特定するのではなく、臨床医の治療意思決定を患者の効用の代理指標として用いることで、観察データから個別化された治療ルールおよび患者固有の複合アウトカムを推定する新規手法を提案する。逆強化学習の原則を用い、直接的な好みの特定を必要とせずに、モデルの誤指定下でも頑健な性能を示し、シミュレーションおよび双極性障害の応用においてほぼ最適な結果を達成する。

ABSTRACT

There is tremendous interest in precision medicine as a means to improve patient outcomes by tailoring treatment to individual characteristics. An individualized treatment rule formalizes precision medicine as a map from patient information to a recommended treatment. A treatment rule is defined to be optimal if it maximizes the mean of a scalar outcome in a population of interest, e.g., symptom reduction. However, clinical and intervention scientists often seek to balance multiple and possibly competing outcomes, e.g., symptom reduction and the risk of an adverse event. One approach to precision medicine in this setting is to elicit a composite outcome which balances all competing outcomes; unfortunately, eliciting a composite outcome directly from patients is difficult without a high-quality instrument, and an expert-derived composite outcome may not account for heterogeneity in patient preferences. We propose a new paradigm for the study of precision medicine using observational data that relies solely on the assumption that clinicians are approximately (i.e., imperfectly) making decisions to maximize individual patient utility. Estimated composite outcomes are subsequently used to construct an estimator of an individualized treatment rule which maximizes the mean of patient-specific composite outcomes. The estimated composite outcomes and estimated optimal individualized treatment rule provide new insights into patient preference heterogeneity, clinician behavior, and the value of precision medicine in a given domain. We derive inference procedures for the proposed estimators under mild conditions and demonstrate their finite sample performance through a suite of simulation experiments and an illustrative application to data from a study of bipolar depression.

研究の動機と目的

• 直接的な患者の好みの特定が現実的でない場合に、精度医療における複数の競合する臨床的アウトカムのバランスをとる課題に対処すること。
• 直接観察データのみを用いて、患者固有の複合アウトカムを最大化する個別化された治療ルールを推定する手法を開発すること。
• 専門家が作成した複合アウトカムの限界を克服し、臨床医の意思決定パターンを通じて患者の好みの多様性を捉えること。
• 臨床医が完全に最適ではない場合でも、実世界の臨床意思決定から患者の効用関数と最適な治療ルールの両方を推定するフレームワークを提供すること。
• 臨床医行動に関する最小限の仮定の下で、治療ルールの性能と患者好みの多様性に関する推論を可能にすること。

提案手法

• 臨床医の意思決定を、患者固有の効用に関して近似的に最適であるとモデル化し、彼らが患者固有の効用を最大化するために行動すると仮定する。
• 逆強化学習を用いて、観察された治療意思決定を最適行動のノイズ混じりの指標とみなして、効用関数を推定する。
• 共変量と意思決定の不確実性を考慮した柔軟なモデルを用いて、各患者に対する最適治療の確率を推定する。
• 患者サブグループ全体で推定された複合アウトカムを最大化することで、最適な個別化された治療ルールの推定器を構築する。
• ややきつい正則性条件の下で、推定された治療ルールおよび効用関数に対する推論手順を導出し、統計的仮説検定と信頼区間を可能にする。
• 単一段階の二値治療意思決定（2つまたは3つのアウトカム）に本手法を適用し、付録を介してより多くのアウトカムへと拡張可能である。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 直接的な好みの特定を伴わずに、観察データから患者固有の複合アウトカムを推定できるか？
• RQ2 臨床医が完全に最適ではない場合、提案手法は真の最適治療ルールをどれほど正確に回復できるか？
• RQ3 効用関数のモデル誤指定下で、本手法の性能はどの程度か？
• RQ4 平均複合アウトカムの観点から、推定された治療ルールは標準的ケアやアウトカム別最適化ルールと比べてどの程度優れているか？
• RQ5 本手法は、患者好みの多様性および臨床医の意思決定パターンをどの程度まで明らかにできるか？

主な発見

• 提案手法は、大規模な標本において真の最適方策に近い推定値を達成し、3つのアウトカムと500の標本サイズを想定したシミュレーションで1.38〜1.39の値を示した。
• 重要な共変量を欠落させた誤った効用モデルでさえ、推定値が1.73〜1.77となり、標準的ケア（0.58〜0.67）を著しく上回った。
• 真の効用関数で欠落変数に大きな係数が含まれていた場合でも、本手法は標準的ケア（n=500時で1.73対0.67）を上回ったが、正しくモデルが指定された場合に比べて性能は劣った。
• 中程度の標本サイズ（n=100〜500）でも、シミュレーションにおいて推定された複合アウトカムと最適治療ルールは低いバイアスと良好なカバレッジを示した。
• 推定された最適治療ルールは、個別アウトカムを最大化する方策や標準的ケアよりも常に高い複合アウトカムを達成した。
• 本手法は患者好みの多様性と臨床医の意思決定パターンを効果的に捉え、精度医療の臨床的分野における価値に関する新たな知見を提供した。