[論文レビュー] Estimation methods for estimands using the treatment policy strategy; a simulation study based on the PIONEER 1 Trial

James Bell, Thomas Drury+7 more|arXiv (Cornell University)|Feb 20, 2024

Health Systems, Economic Evaluations, Quality of Life被引用数 5

ひとこと要約

本論文は、介入後イベント中の治療方針戦略の確率的推定法を導入し、 retrieved dropout、reference-based imputation、および単純モデルと比較し、PIONEER 1 試験のシミュレーションを用いて、分散膨張とバイアスのトレードオフを論じている。

ABSTRACT

Estimands using the treatment policy strategy for addressing intercurrent events are common in Phase III clinical trials. One estimation approach for this strategy is retrieved dropout whereby observed data following an intercurrent event are used to multiply impute missing data. However, such methods have had issues with variance inflation and model fitting due to data sparsity. This paper introduces likelihood-based versions of these approaches, investigating and comparing their statistical properties to the existing retrieved dropout approaches, simpler analysis models and reference-based multiple imputation. We use a simulation based upon the data from the PIONEER 1 Phase III clinical trial in Type II diabetics to present complex and relevant estimation challenges. The likelihood-based methods display similar statistical properties to their multiple imputation equivalents, but all retrieved dropout approaches suffer from high variance. Retrieved dropout approaches appear less biased than reference-based approaches, resulting in a bias-variance trade-off, but we conclude that the large degree of variance inflation is often more problematic than the bias. Therefore, only the simpler retrieved dropout models appear appropriate as a primary analysis in a clinical trial, and only where it is believed most data following intercurrent events will be observed. The jump-to-reference approach may represent a more promising estimation approach for symptomatic treatments due to its relatively high power and ability to fit in the presence of much missing data, despite its strong assumptions and tendency towards conservative bias. More research is needed to further develop how to estimate the treatment effect for a treatment policy strategy.

研究の動機と目的

• 介入後イベントを伴う第III相試験での治療方針戦略の推定アプローチの評価を動機づける。
• retrieved dropout 法の尤度ベース対応を開発する。
• 尤度ベース法の統計的性質を retrieved dropout、reference-based 多重代入法、および単純な分析モデルと比較する。
• PIONEER 1 の Type II diabetes 試験データに基づくシミュレーションで性能を評価する。

提案手法

• 治療方針推定量のための retrieved dropout アプローチの尤度ベース版を提案する。
• 既存の retrieved dropout 法、より単純な分析モデル、および reference-based 多重代入法と比較する。
• PIONEER 1 試験データに基づくシミュレーション研究を用いて推定特性を評価する。
• 各アプローチにおける分散膨張、バイアス、および検出力を評価する。
• 介入後イベント後の欠測データが多い臨床試験における主要解析への実務的含意を論じる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 治療方針戦略の尤度ベース推定量は、分散とバイアスの点で retrieved dropout および reference-based imputation と比較してどのように性能を発揮するか？
• RQ2 大きな欠測がある状況で、retrieved dropout と jump-to-reference アプローチの間でバイアスと分散のトレードオフはどのようになるか？
• RQ3 治療方針フレームワーク下で、症候性治療に対して最も検出力とロバスト性のバランスがとれる推定法はどれか？
• RQ4 欠測データ下で jump-to-reference が実行可能な代替手段を提供できるか。ただし独自の前提とバイアス傾向を伴う？

主な発見

• 尤度ベースの retrieval アプローチは、それらの多重代入法と同様の統計的特性を示す。
• Retrieved dropout 法は高い分散を示し、しばしばバイアスよりも問題となる。
• Retrieved dropout 法は reference-based アプローチよりバイアスが少なく、バイアス-分散トレードオフを示している。
• いくつかの方法で大きな分散膨張が見られ、 多くの試験の主要解析には適さない可能性を示唆している。
• Jump-to-reference は高い検出力と欠測データ耐性を提供する可能性があるが、強い前提と保守的なバイアスを伴う。
• 総じて、介入後イベント後のデータの大半が観測される場合には、より単純な retrieved dropout モデルを主要解析として推奨する。