[論文レビュー] Evaluation of adaptive treatment strategies in an observational study where time-varying covariates are not monitored systematically

Noémi Kreif, Oleg Sofrygin+6 more|arXiv (Cornell University)|Jun 28, 2018

Advanced Causal Inference Techniques参考文献 17被引用数 7

ひとこと要約

本論文は、時々変動する共変量（例：A1c）が体系的にモニタリングされない観察的研究における、共同動的治療および静的モニタリング戦略の因果推論手法を開発する。正準的IPW（逆確率重み付け）推定器は、モニタリングにおける正規性違反によりデータのサポートが低下し、分散が高くなるため、推定の効率性に欠ける。本研究では、直接効果なし（NDE）仮定に基づく代替IPW推定器を提案し、標準的IPWに比べて推定の効率性を向上させる。主な貢献は、現実世界の糖尿病ケアにおいて、治療強化とモニタリング頻度の共同的影響を評価する実用的フレームワークを提供することである。

ABSTRACT

In studies based on electronic health records (EHR), the frequency of covariate monitoring can vary by covariate type, across patients, and over time. This can lead to major challenges: first, the difference in monitoring protocols may invalidate the extrapolation of study results obtained in one population to the other, and second, monitoring can act as a time-varying confounder of the causal effect of a time-varying treatment on the outcomes of interest. This paper demonstrates how to account for non-systematic covariate monitoring when evaluating dynamic treatment interventions, and how to evaluate joint dynamic treatment-censoring and static monitoring interventions, in a real world, EHR-based, comparative effectiveness research (CER) study of patients with type II diabetes mellitus. First, we show that the effects of dynamic treatment-censoring regimes can be identified by including indicators of monitoring events in the adjustment set. Second, we demonstrate the poor performance of the standard inverse probability weighting (IPW) estimator of the effects of joint treatment-censoring-monitoring interventions, due to a large decrease in data support resulting in a large increase in standard errors and concerns over finite-sample bias from near-violations of the positivity assumption for the monitoring process. Finally, we detail an alternate IPW estimator of the effects of these interventions using the No Direct Effect assumption. We demonstrate that this estimator can result in improved efficiency but at the cost of increased bias concerns over structural near-violations of the positivity assumption for the treatment process. To conclude, this paper develops and illustrates new tools that researchers can exploit to appropriately account for non-systematic covariate monitoring in CER, and to ask new causal questions about the joint effects of treatment and monitoring interventions.

研究の動機と目的

• EHRを用いた観察的研究において、時々変動する共変量の体系的でないモニタリングが標準的因果推論を無効にし、モニタリングによる交絡を引き起こすという課題に対処すること。
• 現実世界の糖尿病コhortにおいて、動的治療・中止ルールと静的モニタリング干渉の共同的影響を、臨床的アウトカムに評価すること。
• 標準的IPWとNDEに基づくIPW推定器の性能を比較し、推定の効率性とバイアスのトレードオフに焦点を当てる。
• モニタリング頻度が変動し、研究の管理下にない状況において、比較的有効性研究における因果推論の実用的フレームワークを提供すること。

提案手法

• モニタリングイベントのインジケータを調整集合に含めることで、モニタリングを時変共変量として扱い、動的治療・中止ルールの影響を同定する。
• 直接効果なし（NDE）仮定の下で、データのサポートを向上させ、標準誤差を低減するための修正された逆確率重み付け（IPW）推定器を提案する。
• NDE仮定を用いることで、モニタリングプロセスにおける正規性の近接違反により標準的IPWが失敗する状況でも、共同治療・モニタリング効果の推定が可能になる。
• 生存アウトカムに対する共同干渉の因果効果を推定するために、安定化重みを用いたマージナル構造的モデル（MSM）を適用する。
• 強化療法開始後の動的治療ルールの一貫性を維持するため、パープロトコール分析戦略を採用する。
• カイザーパーソネル・ノーザンカリフォルニアの糖尿病コhortにおけるシミュレーションと実応用を通じて、標準的IPWとNDEベースIPW推定器を比較する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 EHRデータにおいて動的治療戦略を評価する際、時々変動する共変量の体系的でないモニタリングを適切に調整する方法は何か？
• RQ2 標準的IPWとNDEベースIPW推定器の間で、共同治療・モニタリング干渉に対する有限標本における性能のトレードオフは何か？
• RQ3 A1c ≥7%で治療を開始する動的治療ルールと組み合わせた場合、A1cのモニタリング頻度を高めることはアウトカムを改善するか？
• RQ4 直接効果なし（NDE）仮定が成り立つ条件は何か？ また、その仮定の違反は、共同干渉効果の因果的解釈にどのように影響するか？

主な発見

• 標準的IPWによる共同治療・モニタリング効果の推定は、モニタリングにおける正規性仮定の近接違反により、顕著なデータサポートの損失を招き、大きな標準誤差と有限標本バイアスの懸念を引き起こす。
• NDEベースIPW推定器は、データサポートの向上により推定の効率性を向上させるが、治療プロセスにおける正規性仮定の構造的近接違反の可能性により、バイアスが高くなる可能性がある。
• TI研究の実証的結果は、A1c ≥7%で治療を開始する動的治療ルールと組み合わせた場合、より頻繁なA1cモニタリングが有益である可能性を示唆しているが、差が常に統計的に有意であるとは限らない。
• 生存曲線の結果は、A1cモニタリング頻度が低下するにつれて障害リスクが一貫して上昇していることを示しており、NDE仮定の違反の可能性を示唆しているが、未測定の交絡要因は排除できない。
• モニタリングが強化療法後における治療遵守に影響する場合、意図した治療の分析（intention-to-treat）ではNDE仮定が違反する可能性があるが、本研究で用いられたパープロトコールアプローチにより、この懸念は軽減されている。
• 確率的モニタリング干渉は、識別に必要な正規性仮定を弱めるため、静的モニタリングに比べてIPW推定器の性能向上により頑健な代替手段を提供する可能性がある。