[論文レビュー] Explaining Chemical Toxicity using Missing Features

Kar Wai Lim, Bhanushee Sharma+3 more|arXiv (Cornell University)|Sep 23, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 25被引用数 4

ひとこと要約

本論文では、対照的説明法（CEM）を用いて、化学物質の毒性予測を説明する手法を提案している。CEMは、毒性を引き起こす要因（関連する陽性要因）と、毒性を防ぐために欠落している構造的特徴（関連する陰性要因）を特定することで、モデルの予測に影響を与える要因を同定する。FISTAを用いた最小の摂動最適化により、毒性ラベルを反転させるようなサブ構造の有無・無しを特定し、深層学習ベースの毒性予測モデルにおける解釈可能性を向上させる。得られた説明は、既知の毒性基準構造と整合的である。

ABSTRACT

Chemical toxicity prediction using machine learning is important in drug development to reduce repeated animal and human testing, thus saving cost and time. It is highly recommended that the predictions of computational toxicology models are mechanistically explainable. Current state of the art machine learning classifiers are based on deep neural networks, which tend to be complex and harder to interpret. In this paper, we apply a recently developed method named contrastive explanations method (CEM) to explain why a chemical or molecule is predicted to be toxic or not. In contrast to popular methods that provide explanations based on what features are present in the molecule, the CEM provides additional explanation on what features are missing from the molecule that is crucial for the prediction, known as the pertinent negative. The CEM does this by optimizing for the minimum perturbation to the model using a projected fast iterative shrinkage-thresholding algorithm (FISTA). We verified that the explanation from CEM matches known toxicophores and findings from other work.

研究の動機と目的

• 深層学習モデルの解釈可能性を向上させることを目的とし、毒性を引き起こす要因だけでなく、毒性を防ぐために欠落している要因も同定すること。
• 従来の説明可能AI手法が存在する特徴にのみ注目するという限界を補うために、予測に重要な欠落したサブ構造（関連する陰性要因）を導入すること。
• CEMが生成する説明が、既知の毒性基準構造および化学物質の毒性予測における実験的知見と一致することを検証すること。
• CEMが、毒性分子を非毒性に変換する最小限の構造的変更を示唆することで、分子設計に有用なインサイトを提供できることを示すこと。
• 構造的アラートを超えて、分子変換に役立つ具体的なインサイトを含めた毒性説明の範囲を拡張すること。

提案手法

• CEMは、SR-MMP（ミトコンドリア膜ポテンシャルの破壊）タスクの毒性予測を目的とした、分子構造を学習データとして用いた深層ニューラルネットワーク（DNN）モデルに適用された。
• 本手法は、毒性予測を引き起こす最小限の特徴集合（関連する陽性要因：PPs）を同定する。
• 本手法は、毒性予測を防ぐために欠落している最小限の特徴集合（関連する陰性要因：PNs）を同定する。これは、予測に影響を与える欠落した毒性基準構造を表す。
• 入力分子の予測を反転させる最小の摂動を求めるために、投影高速反復縮小閾値法（FISTA）を用いた最適化が実施された。
• 特徴の重要性は、モデル出力を変化させるために必要な最小限の変更を分析することで導出され、官能基やサブ構造といった構造フラグメントに焦点を当てた。
• 説明は、文献に記載された既知の毒性基準構造（フェノール酸化水素、脂肪族ハライド、多環式芳香族系、および芳香族硝化基など）と照合して検証された。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 CEMは、分子が毒性と予測される理由や非毒性と予測される理由を説明する、存在する構造的特徴と欠落している構造的特徴を両方特定できるか？
• RQ2 CEMが同定した関連する陰性要因（欠落している特徴）は、化学物質の毒性において既知の毒性基準構造や構造的アラートに対応しているか？
• RQ3 CEMが生成する説明は、分子毒性に関する既存の実験的知見とどのように一致するか？
• RQ4 CEMは、毒性分子を非毒性に変換する最小限の構造的変更を示唆することで、分子設計に有用なインサイトを提供できるか？
• RQ5 CEMの説明は、フェノール酸化水素がミトコンドリア膜ポテンシャルの破壊に果たす役割といった、既知の毒性メカニズムとどの程度一致するか？

主な発見

• CEMは、チロシノール9および23のような分子において、フェノール酸化水素を関連する陽性要因として正確に同定した。これは、この官能基が毒性に寄与するという実験的知見と整合的である。
• アルキルハライド、多環式芳香族系、芳香族硝化基といった既知の毒性基準構造が、両方の関連する陽性要因および陰性要因として同定され、既存の毒性学的知識と整合していることが確認された。
• 2,6-ジクロロフェノールでは、CEMがフェノール酸化水素および塩素置換基を関連する陽性要因として特定し、誤った毒性予測を説明した。
• 関連する陰性要因は、欠落した毒性基準構造を表しており、例として非毒性分子におけるフェノール酸化水素の欠落が、なぜ非毒性と予測されるかの理解に寄与した。
• CEMの説明は、弱酸性化合物がミトコンドリア膜ポテンシャルを破壊するというメカニズムと整合的であり、特にフェノール酸化水素の役割が顕著に示された。
• モデルは、CEMが1つのフレームワーク内で陽性および陰性の両方の説明を生成できることを示し、欠落した毒性基準構造を同定することで、より安全な分子の逆設計を可能にした。