[論文レビュー] Exploring the consequences of lack of closure in codon models

Michael D. Woodhams, Jeremy G. Sumner+3 more|arXiv (Cornell University)|Sep 15, 2017

Genomics and Phylogenetic Studies参考文献 21被引用数 5

ひとこと要約

本研究は、進化的プロセスが不均一な状況下で、コドンモデルにおける数学的閉包性の欠如が、選択圧（$\omega$）および分岐長の推定に偏りをもたらすメカニズムを調査する。シミュレーションにより、系統発生学で一般的に用いられる非閉包的コドンモデルが、基礎となるDNAモデルが閉包的であっても、$\omega$を最大17%、分岐長を50%以上誤差を生じさせることを示している。これは、遺伝子コードの拡張が非線形性を引き起こし、モデルの正確性を損なうことを示している。

ABSTRACT

Models of codon evolution are commonly used to identify positive selection. Positive selection is typically a heterogeneous process, i.e., it acts on some branches of the evolutionary tree and not others. Previous work on DNA models showed that when evolution occurs under a heterogeneous process it is important to consider the property of model closure, because non-closed models can give biased estimates of evolutionary processes. The existing codon models that account for the genetic code are not closed; to establish this it is enough to show that they are not linear (meaning that the sum of two codon rate matrices in the model is not a matrix in the model). This raises the concern that a single codon model fit to a heterogeneous process might mis-estimate both the effect of selection and branch lengths. Codon models are typically constructed by choosing an underlying DNA model (e.g., HKY) that acts identically and independently at each codon position, and then applying the genetic code via the parameter $ω$ to modify the rate of transitions between codons that code for different amino acids. Here we use simulation to investigate the accuracy of estimation of both the selection parameter $ω$ and branch lengths in cases where the underlying DNA process is heterogeneous but $ω$ is constant. We find that both $ω$ and branch lengths can be mis-estimated in these scenarios. Errors in $ω$ were usually less than 2% but could be as high as 17%. We also assessed if choosing different underlying DNA models had any affect on accuracy, in particular we assessed if using closed DNA models gave any advantage. However, a DNA model being closed does not imply that the codon model constructed from it is closed, and in general we found that using closed DNA models did not decrease errors in the estimation of $ω$.

研究の動機と目的

• 不均一な進化的プロセス下におけるモデル非閉包性が、コドンモデルのパラメータ推定精度に与える影響を調査すること。
• 閉包的DNAモデル（例：Lie-Markovモデル）を用いることで、コドンモデルにおける推定精度が向上するかどうかを特定すること。
• コドンモデルにおけるバイアスの主な原因が、遺伝子コードの拡張パラメータに起因する非線形性にあるかどうかを評価すること。
• 生物学的に意味のある閉包的コドンモデルを構築できるかどうか、あるいはそのようなモデルは実用上不切な複雑さに陥るかどうかを検討すること。
• 遺伝子コード構造を保持しつつ、非閉包性に起因するバイアスを低減する線形コドンモデルを提唱すること。

提案手法

• 変化する$\omega$および分岐長を伴う、既知の進化的プロセスに基づく非定常的・非均質的コドン配列データをシミュレーションする。
• 均一的・時不変性の仮定の下で、標準的コドンモデル（MG型およびGY型）をシミュレートされたデータに適合させる。
• 閉包的（Lie-Markov）および非閉包的（例：GTR、F81）DNAモデルを含む、さまざまな基礎DNAモデルにおける$\omega$および分岐長の推定誤差を比較する。
• モデルの数学的構造を分析し、モデル内に含まれるレート行列の和がモデルに属するかどうか（すなわち、線形性）を検証する。これは閉包性の前提条件である。
• 非線形制約（$\alpha_i, \alpha_i\omega$）を独立パラメータ（$\alpha_i, \mu_i$）に置き換えることで、MG型モデルを含む最小の線形コドンモデルを構築する。これにより、$\omega_i = \mu_i / \alpha_i$が可能となる。
• シミュレーションを通じて得られた線形モデルの性能を評価し、推定バイアスの低減を確認する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 不均一な進化的プロセス下で、コドンモデルの非閉包性が、選択パラメータ$\omega$の推定にどれほどバイアスをもたらすか。
• RQ2 閉包的DNAモデル（例：Lie-Markov）を用いることで、コドンモデルにおける$\omega$および分岐長の推定精度が向上するか。
• RQ3 コドンモデルにおける推定バイアスの主な原因が、遺伝子コードの拡張パラメータに起因する非線形性にあるかどうか。
• RQ4 生物学的に意味のある閉包的コドンモデルを構築できるか、それともそのようなモデルは実用上不切すぎる複雑さに陥るか。
• RQ5 コドンモデルにおける非線形制約を独立パラメータに置き換えることで、バイアスが低減されるとともに生物学的解釈可能性が維持されるか。

主な発見

• 遺伝子コードによる非線形性が原因で非閉包的となるコドンモデルは、基礎となるDNAモデルが閉包的であっても、$\omega$を最大17%誤差を生じさせる。
• 不均一な進化的プロセス下では、非閉包的コドンモデルで分岐長が50%以上誤差を生じさせる。
• 閉包的DNAモデル（例：Lie-Markov）を用いても、コドンモデルにおける推定誤差は減少せず、バイアスの原因はコドンレベルの拡張に起因するものであり、DNAモデルの閉包性とは無関係であることが示された。
• 最も一般的な非定常的コドンモデル（GNC）で絶対適合度検定に失敗する理由は、コドンモデルの閉包性欠如に起因する可能性がある。
• 遺伝子コードの拡張を除いたシミュレーションでは、誤差が1桁小さくなることが確認され、遺伝子コードの非線形制約がバイアスの主な要因であると裏付けられた。
• 遺伝子コード構造を保持し、$\omega_i = \mu_i / \alpha_i$を可能にする最小の線形コドンモデルを構築可能であるが、パラメータ数は5つから8つに増加する。このモデルはバイアス低減への道筋を示唆する。