[論文レビュー] FABind: Fast and Accurate Protein-Ligand Binding

Qizhi Pei, Kaiyuan Gao+8 more|arXiv (Cornell University)|Sep 21, 2023

Computational Drug Discovery MethodsComputer Science被引用数 3

ひとこと要約

FABind は、ligand-informed pocket prediction と scheduled training を用いて、トレーニングと推論の整合性を保ちながら、タンパク質-リガンド結合ポケットとドッキングされたリガンドの姿勢を一括して予測するエンドツーエンドのディーブラーニングフレームワークである。等長層、座標および距離マップ損失、反復的リファインメントを統合することで、従来のサンプリングおよび回帰ベースの手法を上回る、最先端の精度（2Å未塔のRMSDが33.1％）と速度を達成した。

ABSTRACT

Modeling the interaction between proteins and ligands and accurately predicting their binding structures is a critical yet challenging task in drug discovery. Recent advancements in deep learning have shown promise in addressing this challenge, with sampling-based and regression-based methods emerging as two prominent approaches. However, these methods have notable limitations. Sampling-based methods often suffer from low efficiency due to the need for generating multiple candidate structures for selection. On the other hand, regression-based methods offer fast predictions but may experience decreased accuracy. Additionally, the variation in protein sizes often requires external modules for selecting suitable binding pockets, further impacting efficiency. In this work, we propose $\mathbf{FABind}$, an end-to-end model that combines pocket prediction and docking to achieve accurate and fast protein-ligand binding. $\mathbf{FABind}$ incorporates a unique ligand-informed pocket prediction module, which is also leveraged for docking pose estimation. The model further enhances the docking process by incrementally integrating the predicted pocket to optimize protein-ligand binding, reducing discrepancies between training and inference. Through extensive experiments on benchmark datasets, our proposed $\mathbf{FABind}$ demonstrates strong advantages in terms of effectiveness and efficiency compared to existing methods. Our code is available at https://github.com/QizhiPei/FABind

研究の動機と目的

• 既存のタンパク質-リガンドドッキング手法における効率性と精度のトレードオフを是正すること。
• 外部のポケット検出モジュールを不要にするために、リガンドに依存するポケット予測をモデルに直接統合すること。
• スケジューリングされたサンプリングにより、ポケットの使用をトレーニングと推論で一致させ、一貫性を確保すること。
• ポケット予測とポーズリファインメントの共同最適化を通じて、ドッキングの精度と効率を向上させること。
• 事前のポケットに関する事前知識なしに、未観測のタンパク質や挑戦的な結合部位に一般化できること。

提案手法

• FABind は、ポケット予測とドッキングの両方のタスクに等長層と幾何学的特徴を考慮した更新を統合した統一アーキテクチャを採用し、エンドツーエンドのトレーニングを可能にした。
• ligand-informed pocket prediction モジュールは、特定のリガンドに最適な結合ポケットを予測するためにリガンド情報を統合し、精度と効率を向上させた。
• Gumbel-Softmax を用いたセンター制約は、アミノ酸に確率的重みを割り当て、ポケット中心の予測を精緻化した。
• スケジューリングされたサンプリングを用いて、予測されたポケットを段階的にドッキングトレーニングプロセスに統合し、トレーニングと推論の整合性を確保した。
• ドッキングヘッドは、直接的な座標最適化とタンパク質-リガンド距離マップのリファインメントの両方を用いて、ポーズの精度を向上させた。
• 反復的リファインメントとクロスアテンション機構により、特に2Å未塔のRMSDにおける細粒度のポーズ予測が向上した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ポケット予測とドッキングのエンドツーエンドの共同トレーニングは、2段階アプローチと比較して精度と効率の両方を向上させ得るか？
• RQ2 ポケット予測にリガンド情報を組み込むことで、特に未観測のタンパク質において精度と一般化性能がどのように向上するか？
• RQ3 スケジューリングされたサンプリングは、ドッキングモデルにおけるトレーニングと推論の間の分布シフトをどの程度軽減するか？
• RQ4 距離マップ損失と反復的リファインメントは、2Å未塔解像度におけるポーズ精度にどの程度寄与しているか？
• RQ5 本モデルは、事前のポケットに関する事前知識なしに、大規模で未観測のタンパク質に一般化し、ネイティブの結合部位を正しく特定できるか？

主な発見

• FABind はベンチマークデータセット上で平均RMSDが6.4 Åであり、2Å未塔の予測が33.1％に達し、既存手法を精度と効率の両面で上回った。
• センター制約を除去すると性能が著しく低下し、正確なポケット局所化におけるその重要性が示された。
• ポケット予測にリガンド情報を組み込むことで、精度と推論速度の両方が向上し、特に不要な結合部位の削除に有効であった。
• スケジューリングされたサンプリング戦略により、トレーニングと推論の整合性が向上し、ポケット使用の乖離が低減された。
• アブレーションスタディの結果、距離マップに基づく損失が全体の性能向上に最も寄与しており、反復的リファインメントとクロスアテンションは2Å未塔の精度向上に寄与した。
• ケーススタディでは、FABind は他のモデルが失敗した大規模な未観測タンパク質（PDB 6NPI）においても正しく結合部位を同定し、PDB 6G3C では0.8 ÅのRMSDを達成した。これはDiffDockと同等の精度であったが、推論がはるかに高速であった。