[論文レビュー] Fast computation of gradient and sentitivity in 13C metabolic flux analysis instationary experiments using the adjoint method

Stéphane Mottelet|arXiv (Cornell University)|Jun 22, 2012

Microbial Metabolic Engineering and Bioproduction参考文献 9被引用数 3

ひとこと要約

本稿では、非定常実験における13C代謝フラックス解析（MFA）における勾配および感度を効率的に計算するアドジョイント法を提示する。時間離散化に陰的トラエペゾイド法を活用し、時間反転に沿ってアドジョイント方程式を解くことで、フラックスおよびプールサイズに関する勾配を高速かつ正確に計算可能となり、従来の感度解析手法と比較して計算コストを顕著に低減する。

ABSTRACT

Metabolic flux analysis using 13C labeled substrates is an important tool for metabolic engineering. Although it has now been evolving for more than ten years, metabolic flux analysis has still not reached the limits of its application. First and foremost, there is only one reference software for the analysis and identification of metabolic fluxes using stationnary carbon labeling experiments, which is closed-source. Moreover, this software lacks connections with the new standards of systems biology community, for example the Systems Biology Markup Language, which allows to describe arbitrary large metabolic networks. The first part of this paper, after recalling all the mathematics involved in the mathematical problem of flux identification in the case of multiple experiments (state equations, regularized cost function, explicit computation of the gradient) concentrates on the problem of specific automatic generation of scripts (Matlab or Scilab) implementing the numerical resolution. To this purpose, we will describe the architecture of the software chain implementing the transformation from the XML file describing the metaboling network and the carbon transitions to the final collection of scripts computing, for example, the exact gradient of the regularized least-squares cost function and the output sensitivities. In the unstationnary case the adjoint state method is used to speed up computations.

研究の動機と目的

• 非定常実験における13C代謝フラックス解析における勾配および感度計算の高い計算コストを低減すること。
• 同位体標識系における勾配および感度をスケーラブルかつ自動化されたアプローチで計算すること。
• 感度解析の計算負荷を軽減することで、代謝フラックス同定における効率的な最適化を可能にすること。
• SBMLとXMLベースのコード生成を用いてモデル仕様およびScilabにおける実装のワークフローに統合すること。
• 特に陰的トラエペゾイド法を用いることで、適切な時間離散化により離散状態方程式と離散アドジョイント方程式の整合性を保証すること。

提案手法

• 時間変化係数を有する線形常微分方程式（ODE）の連鎖として同位体標識系を定式化し、各累積モーメント重みレベルが低重量の累積モーメントに依存する。
• 離散アドジョイント方程式が離散状態方程式のアドジョイントとなるように保証するため、時間離散化に陰的トラエペゾイド法を適用する。
• 目的関数と状態方程式のラグランジュ関数を用いて離散アドジョイント方程式を導出し、アドジョイント変数の時間反転系を構築する。
• アドジョイント変数とODE系の右辺のヤコビアンを用いて、目的関数のフラックスおよびプールサイズに関する勾配を計算する。
• モデル記述形式としてSBMLを用い、XSL変換を適用してScilab用の数値解法および最適化用コードを生成する。
• XMLlabによるXMLベースのGUI生成を用いてScilabに実装し、ユーザーが入力および最適化実行を容易に行えるようにする。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 非定常実験における13C代謝フラックス解析で、勾配および感度をどのように効率的に計算できるか？
• RQ2 離散状態系のアドジョイントとなるように、アドジョイント系をどのように離散化すれば効果的か？
• RQ3 アドジョイント法は、同位体標識実験における直接的感度解析と比較して、計算コストを低減できるか？
• RQ4 SBMLやXMLといった標準フォーマットを用いて、再利用可能で自動化されたパイプラインにこの手法をどのように統合できるか？
• RQ5 高次積分スキームを用いることで、離散アドジョイント法の精度および整合性にどのような影響を与えるか？

主な発見

• アドジョイント法により、1つの追加ODEを解くのと同等の計算コストで勾配計算が可能となり、前方感度解析と比較して顕著に効率的である。
• 陰的トラエペゾイド法の使用により、離散アドジョイントが離散状態方程式と整合的であることが保証され、スティフ系においても精度が維持される。
• フラックスおよびプールサイズの両方に対して、正確な勾配計算が可能であり、目的関数の勾配はアドジョイント変数とヤコビアンを時間ステップごとに合算することで表現される。
• SBMLとXSLベースのコード生成を用いた実装により、任意の代謝ネットワークに対して自動的かつ再利用可能かつ効率的なコード生成が可能である。
• 本手法は定常および非定常ケースの両方をサポートしており、非定常ケースでは時間全体にわたって状態系およびアドジョイント系を解く必要がある。
• 小型の分岐ネットワークを用いた検証により、自動コード生成を介した大規模ネットワークへのスケーラビリティと実現可能性が示された。