[論文レビュー] Fast reconstruction of compact context-specific metabolic networks via integration of microarray data

Maria Pires Pacheco, Thomas Sauter|arXiv (Cornell University)|Jul 24, 2014

Microbial Metabolic Engineering and Bioproduction参考文献 24被引用数 4

ひとこと要約

この論文では、マイクロアレイデータとゲノムスケール代謝モデル（GEMs）を統合し、数分でコン pact で文脈特異的な代謝ネットワークを再構築できる、高速で頑健なワークフローであるFASTCORMICSを紹介する。バーコードアルゴリズムを用いた閾値フリーの遺伝子発現離散化と、FASTCOREの効率的な線形計画法を組み合わせることで、がん細胞系における必須遺伝子の予測能が優れた高品質なモデルを生成し、既存の手法を上回る精度と頑健性を示した。

ABSTRACT

Recently we proposed an algorithm for the fast reconstruction of compact context-specific metabolic networks (FASTCORE) that allowed dropping the reconstruction time to the time order of seconds (Vlassis et al.,2014). This extremely low computational demand opens new possibilities for improving the quality of the models. Several rounds of model reconstruction, testing of the model's predictions against real experimental data, curation steps of the input model and the set of core reactions as well as cross-validations assays are required to reconstruct high-quality models. These semi-automated model curations steps are in such extend not possible with competing algorithms due to their high computational demands. To adapt FASTCORE for the integration of microarray data, we therefore propose a new workflow: FASTCORMICS. FASTCORMICS requires as input microarray data and a Genome-scale reconstruction. FASTCORMICS is devoid of heuristic parameter settings and has a low computational demand with overall building times in the order of a few minutes. FASTCORMICS preprocesses the microarrays data with the discretization tool Barcode (Zillox et al, 2007). Barcode uses prior knowledge on the intensity distribution of each probe set for a given microarray platform to segregate between expressed genes and non-expressed genes. This preprocessing step allows circumventing the need of setting a heuristic expression threshold, which is critical for the output models as in response to this threshold alternative pathways or subsystems might be included or excluded, thereby heavily changing the functionalities of the model. In general, FASTCORMICS outperforms competing algorithms and allows obtaining high-quality, robust models in a high-throughput manner. This will allow the use of metabolic modelling as routine process for the analysis of microarray data e.g. in the field of personalized medicine.

研究の動機と目的

• マイクロアレイデータから高品質でコンパクトな文脈特異的代謝モデルを再構築する課題に対処すること。
• 既存手法におけるヒューリスティックな発現閾値の制限を克服し、モデル構造や予測性能へのバイアスを低減すること。
• モデル再構築の計算時間を数分に短縮し、反復的キュレーションとハイパフォーマンススクリーニングを可能にすること。
• 一般的なGEMや競合アルゴリズムと比較して、がんモデルにおける必須遺伝子同定の予測精度を向上させること。
• パラメータフリーで頑健なワークフローを構築し、マイクロアレイデータのバッチ効果やプラットフォーム固有のノイズに対して感受性を低減すること。

提案手法

• プローブ強度分布の事前知識を活用して遺伝子を発現あり・なしに分類する、閾値フリーの離散化ツール「バーコード」を用いてマイクロアレイデータを前処理する。
• バーコードで特定された発現遺伝子を、遺伝子-タンパク質-反応（GPR）ルールを介して反応にマッピングし、モデル再構築のコア反応セットを定義する。
• FASTCOREという高速な線形計画法ベースのアルゴリズムを適用し、コア反応のすべてを通過可能にするために必要な最小の非コア反応集合を同定する。
• 非コア反応の含め方をペナルティ化することで、複雑性を最小限に抑え、生物学的に意味のあるコンパクトなモデルを確保する。
• 必要に応じて、培地組成やバイオマス関数でモデルを制約し、生理的状態を反映させる。
• shRNAノックダウンデータを用いた必須性アッセイでモデルを検証し、DisGeNETの腫瘍化関連遺伝子のオーバーレプリケーションを超幾何分布検定で評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 任意の発現閾値に依存せずに、マイクロアレイデータをゲノムスケール代謝モデルに統合できるか？
• RQ2 FASTCORMICSワークフローは、一般的なGEMや競合アルゴリズムと比較して、必須遺伝子の予測精度がより高い文脈特異的モデルを生成するか？
• RQ3 発現離散化にバーコードを用いることで、閾値ベースの手法と比較して、モデルの頑健性やバッチ効果への感受性がどのように変化するか？
• RQ4 MBA、GIMME、IMATなどの既存のアルゴリズムと比較して、FASTCORMICSは計算効率と予測性能の面でどの程度優れているか？
• RQ5 このワークフローは、パーソナライズド・メディスンなどの日常的なシステム生物学的応用を支援するためのハイパフォーマンススケールでの応用が可能か？

主な発見

• FASTCORMICSは、数分のオーダーで文脈特異的代謝モデルを再構築でき、既存手法と比較して著しく計算時間を短縮した。
• Recon 1をベースに構築したcancer1のモデルは、必須性テストでKSスコアp値8.1e-07を達成し、MBAアルゴリズムのp値0.0044を上回った。
• Recon 2をベースに構築したcancer2のモデルは、KSスコアp値2.9e-04を示し、必須遺伝子予測において強い統計的有意性を示した。
• 超幾何分布検定により、すべてのモデルでDisGeNETの腫瘍化関連遺伝子が予測された必須遺伝子群に有意に過剰に存在することが確認され、生物学的妥当性が裏付けられた。
• cancer1のモデルはコア反応188個、非コア反応90個を有し、合計1168反応、377個のフラックスを運ぶ反応を示しており、コンパクトさと機能的一致性が裏付けられた。
• バーコードに依存することで、ヒューリスティックな閾値の必要がなくなり、モデルバイアスが低減し、データのばらつきに対する頑健性が向上した。