[論文レビュー] Faster exact Markovian probability functions for motif occurrences: a DFA-only approach

Paolo Ribeca, Emanuele Raineri|arXiv (Cornell University)|Jan 24, 2008

Algorithms and Data Compression参考文献 11被引用数 6

ひとこと要約

本稿では、有限状態オートマトン（DFA）のみを用いて、生物学的配列におけるモチーフ出現のマルコフ確率分布を正確に計算する新規で正確なアルゴリズムを提示する。この手法は、有限マルコフ連鎖埋め込み（FMCI）を必要とせず、従来の正確な手法よりも著しく高速である。多くの場合、近似手法でさえも上回る性能を発揮し、ヒトX染色体やイーストの転写因子結合部位といった大規模ゲノムの実用的で正確な解析を可能にする。

ABSTRACT

Background: The computation of the statistical properties of motif occurrences has an obviously relevant practical application: for example, patterns that are significantly over- or under-represented in the genome are interesting candidates for biological roles. However, the problem is computationally hard; as a result, virtually all the existing pipelines use fast but approximate scoring functions, in spite of the fact that they have been shown to systematically produce incorrect results. A few interesting exact approaches are known, but they are very slow and hence not practical in the case of realistic sequences. Results: We give an exact solution, solely based on deterministic finite-state automata (DFAs), to the problem of finding not only the p-value, but the whole relevant part of the Markovian probability distribution function of a motif in a biological sequence. In particular, the time complexity of the algorithm in the most interesting regimes is far better than that of Nuel (2006), which was the fastest similar exact algorithm known to date; in many cases, even approximate methods are outperformed. Conclusions: DFAs are a standard tool of computer science for the study of patterns, but so far they have been sparingly used in the study of biological motifs. Previous works do propose algorithms involving automata, but there they are used respectively as a first step to build a Finite Markov Chain Imbedding (FMCI), or to write a generating function: whereas we only rely on the concept of DFA to perform the calculations. This innovative approach can realistically be used for exact statistical studies of very long genomes and protein sequences, as we illustrate with some examples on the scale of the human genome.

研究の動機と目的

• 生物学的配列におけるモチーフ出現の完全なマルコフ確率分布を、計算的に効率的かつ正確に計算する手法の開発。
• 現存する正確な手法には、現実的なゲノム規模の解析に不適切なほど遅いという制限を克服すること。
• FMCIや母関数に依存せず、DFAのみをコア計算エンジンとして用いることによる依存性の排除。
• 特に重要な領域で系統的に失敗することが知られている近似手法の信頼できるベンチマークを提供すること。
• ヒトX染色体やS. cerevisiae などの大規模ゲノムにおける過剰・不足表現モチーフの正確な統計的解析を可能にすること。

提案手法

• 与えられたモチーフの出現を認識・数えることができる決定的有限オートマトン（DFA）を構築する。
• DFAの状態遷移を用いて、m次マーカフモデル下でのモチーフ出現のマルコフ過程をモデル化する。
• DFAの状態上で動的計画法を用いて、モチーフ出現回数の正確な確率分布を計算する。
• DFAの構造から直接遷移行列を導出することで、FMCIを回避し、中間のマルコフ連鎖埋め込みステップを排除する。
• 特に低次のマーカフモデル（m ≤ 3）において、効率的な状態列挙とメモリ管理を用いてアルゴリズムを最適化する。
• さまざまなモチーフタイプとゲノムスケールで、p値、zスコア、および完全な分布関数を計算するためにこの手法を適用する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 純粋にDFAに基づく手法が、既存の正確な手法よりも、モチーフ出現の正確なマーカフ確率分布をより速く計算できるか？
• RQ2 精度と速度の両面で、大偏差近似やガウス近似といった近似手法に比べ、DFAオンative手法が優れているか？
• RQ3 この手法を用いて、ヒトX染色体などの大規模ゲノム（例：ヒトX染色体）におけるモチーフ出現の正確な統計的解析が可能か？
• RQ4 このDFAオンリーメソッドの性能は、モチーフ長、アレルギー数、およびマーカフモデルの次数にどのように依存するか？
• RQ5 どのパrameter領域で、この手法が近似アルゴリズムを上回るか、または同等の性能を発揮するか？

主な発見

• DFAオンリーメソッドは、ヒトX染色体（L ~ 1.5×10⁸）やS. cerevisiae（L ~ 1.2×10⁷）といった実世界のゲノムスケールで、モチーフ出現の正確な確率分布を計算可能であり、これは従来のFMCIベースの正確手法では不可能であった。
• m ≤ 2のモチーフに対して、本手法は大偏差近似およびガウスFMCI近似の両方を、速度と精度の面で一貫して上回っている（表2および図7を参照）。
• m=2の条件下で、ヒトX染色体の320種の3および4文字パターンを解析するのに約5時間で実行可能であり、全ゲノム解析の実現可能性を示している。
• HIVおよびB. subtilisゲノムにおけるベンチマークにより、多くの場合、本手法は近似のガウスFMCIモデルを上回っていることが確認された（表2）。
• 本手法は、すべてのテストされたモデルで正確かつ信頼性があり、特に近似手法が失敗する高zスコア領域において、近似手法の評価に向けた堅牢なベンチマークを提供する。
• m ≥ 4では、状態数s = a^m + ℓ - 1 - m（sはDFAの状態数）に比例してメモリおよび計算コストが急増するため、実用的でなくなる。