[論文レビュー] Finite element simulation of ionic electrodiffusion in cellular geometries

Ada J. Ellingsrud|arXiv (Cornell University)|Nov 8, 2019

Neuroscience and Neural Engineering参考文献 48被引用数 17

ひとこと要約

本稿では、電気的中性なキルホフ-ナーンスト-プランク（KNP）方程式と、細胞膜と細胞外空間を統合する Extracellular-Membrane-Intracellular（EMI）フレームワークを結合することで、詳細な細胞幾何構造におけるイオンの電気拡散をシミュレートする有限要素法に基づく数値フレームワーク、KNP-EMIモデルを提案する。この手法により、複雑な3次元神経組織におけるイオン濃度ダイナミクスおよびシナプス的結合（ephaptic coupling）の正確で安定的かつ柔軟なシミュレーションが可能となり、特にミエリン化されていない軸索束が密に詰まった状態では、ネルンストポテンシャルの変化によって駆動されるイオン的シナプス的結合が、電気的シナプス的結合よりも強力であることが明らかになった。

ABSTRACT

Mathematical models for excitable cells are commonly based on cable theory, which considers a homogenized domain and spatially constant ionic concentrations. Although such models provide valuable insight, the effect of altered ion concentrations or detailed cell morphology on the electrical potentials cannot be captured. In this paper, we discuss an alternative approach to detailed modelling of electrodiffusion in neural tissue. The mathematical model describes the distribution and evolution of ion concentrations in a geometrically-explicit representation of the intra- and extracellular domains. As a combination of the electroneutral Kirchhoff-Nernst-Planck (KNP) model and the Extracellular-Membrane-Intracellular (EMI) framework, we refer to this model as the KNP-EMI model. Here, we introduce and numerically evaluate a new, finite element-based numerical scheme for the KNP-EMI model, capable of efficiently and flexibly handling geometries of arbitrary dimension and arbitrary polynomial degree. Moreover, we compare the electrical potentials predicted by the KNP-EMI and EMI models. Finally, we study ephaptic coupling induced in an unmyelinated axon bundle and demonstrate how the KNP-EMI framework can give new insights in this setting.

研究の動機と目的

• 複雑で幾何的に明示的な神経組織におけるイオンの電気拡散をシミュレートする、数値的に安定的かつ柔軟なフレームワークの開発。
• 定常状態のイオン濃度と細胞外ポテンシャルを仮定するキャベル理論などの均質化モデルの制限を克服すること。
• ミエリン化されていない軸索束におけるイオン濃度の変化に起因するシナプス的結合の研究を可能にすること。
• 体積内での電気的中性を仮定することで、完全なポアソン-ナーンスト-プランク（PNP）フレームワークの計算的負担を軽減しつつ物理的正確性を維持する、実用的な代替手法を提供すること。
• KNP-EMIモデルの予測を、特に細胞外ポテンシャルとイオン濃度ダイナミクスに関して、EMIモデルおよびキャベル理論モデルの予測と比較すること。

提案手法

• 電気的中性なKNP方程式とEMIフレームワークを結合するKNP-EMIモデルを解くためのモルタル型有限要素法の定式化を構築する。
• 細胞内・細胞外領域におけるイオン輸送および膜電位を記述する偏微分方程式系を扱うために、混合有限要素法を用いる。
• 神経細胞および細胞外空間の3次元幾何的表現にこの手法を適用し、任意次元の領域および可変多項式次数を用いたシミュレーションを可能にする。
• 均質化モデルにおける組織平均値とは異なり、局所的なイオン濃度に基づいたバルク電導度σiおよびσeの一貫性のある取り扱いを実装する。
• PNPモデルが要求するよりも粗い空間的・時間的解像度でも安定したシミュレーションを可能にするために、時間的に陰解法を採用する。
• 細胞外ポテンシャルおよびイオン濃度の時間発展に注目して、EMIモデルおよびキャベル理論モデルとの比較を通じて、手法の妥当性を検証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 KNP-EMIモデルは、ミエリン化されていない軸索束において、キャベル理論と比較してどのようにシナプス的結合を予測するか？
• RQ2 密に詰まった軸索において、ネルンストポテンシャルの変化によって駆動されるイオン的シナプス的結合（イオン的シナプス的結合）と、細胞外ポテンシャルによって駆動される電気的シナプス的結合（電気的シナプス的結合）の相対的寄与度はどの程度か？
• RQ3 細胞外空間におけるイオン濃度の変化が、形態的に詳細な組織における膜電位および神経活動にどのように影響を与えるか？
• RQ4 イオン濃度ダイナミクスを明示的に含めた場合、KNP-EMIモデルの予測はEMIモデルの予測とどの程度異なるか？
• RQ5 KNP-EMIフレームワークは、現実的なイオンポンプダイナミクスを備えており、長時間にわたる現象（例：広がり抑止）をシミュレートできるか？

主な発見

• KNP-EMIモデルは、特にミエリン化されていない軸索束が密に詰まった状態では、細胞外ポテンシャルによる電気的シナプス的結合よりも、イオン濃度の変化によるイオン的シナプス的結合が強く予測される。
• モデルは、広がり抑止などの病理的状態において、細胞外K+濃度が数十mMに上昇し、逆転ポテンシャルが顕著に変化することを明らかにした。
• シミュレーションにより、局所的なイオン濃度に基づくバルク電導度のより正確な表現のおかげで、KNP-EMIフレームワークはキャベル理論とは異なるシナプス的結合の予測を示した。
• 有限要素法の定式化により、任意の多項式次数および空間次元を持つ複雑な3次元幾何構造において、安定的かつ柔軟なシミュレーションが可能になった。
• 体積内での電気的中性を仮定することで、PNPフレームワークよりも計算的に効率的でありながら、物理的正確性を保持したKNP-EMIモデルが実現された。
• モデルは、短時間スケールでの濃度変化の過剰評価を防ぐために、膜メカニズムにイオンポンプや共輸送体を組み込むことの重要性を強調した。