[論文レビュー] Finite Volume Model to Study the Effect of ER flux on Cytosolic Calcium Distribution in Astrocytes

Brajesh Kumar Jha, Neeru Adlakha+1 more|arXiv (Cornell University)|Jan 5, 2012

Neuroscience and Neuropharmacology Research参考文献 6被引用数 14

ひとこと要約

本研究では、内質網（ER）のフラックス、特にCa2+の漏れとポンプ活性を明示的に考慮した、有限体積法に基づく数学的モデルを構築し、アストロサイトにおけるカルシウム動態をシミュレートした。モデルは、ERフラックスパラメータ、特にポンプおよび漏れ速度が、細胞質内Ca2+分布および波動の伝播に顕著に影響することを示し、これらがアストロサイト内での細胞内カルシウムシグナリングを調節する上で極めて重要な役割を果たしていることを強調している。

ABSTRACT

Most of the intra-cellular events involved in the initiation and propagation phases of this process has now been identified astrocytes. The control of the spread of intracellular calcium signaling has been demonstrated to occur at several levels including IP3 receptors, intracellular Ca2+ stores like endoplasmic reticulum (ER) . In normal and pathological situations that affect one or several of these steps can be predicted to influence on astrocytic calcium waves. In view of above a mathematical model is developed to study interdependence of all the important parameters like diffusion coefficient and influx over [Ca2+] profile. Model incorporates the ER fluxes like, leak Pump Chan J J andJ . Finite volume method is employed to solve the problem. A program has been developed using in MATLAB 7.5 for the entire problem and simulated on an AMD-Turion 32-bite machine to compute the numerical results. In view of above a mathematical model is developed to study calcium transport between cytosol and ER.

研究の動機と目的

• 内質網（ER）のCa2+フラックスがアストロサイト内での細胞質カルシウム分布に与える影響を調査すること。
• 拡散係数とCa2+インフィルトレーションの間の相関関係が[Ca2+]プロファイルに与える影響をモデル化すること。
• 空間的・時間的高分解能で細胞質とER間のCa2+輸送をシミュレートできる数値フレームワークの開発。
• カルシウム波の発生および伝播に及ぼすER Ca2+漏れおよびポンプ活性の影響を分析すること。

提案手法

• Ca2+拡散および細胞小器官間のフラックスを支配する偏微分方程式を離散化・解法するために、有限体積法が用いられた。
• モデルは、受動的漏れおよび能動的SERCAポンプによる取り込みを含むER Ca2+フラックスを組み込んだ。
• システム方程式は、32ビットAMD-Turionプロセッサ上でカスタムMATLAB 7.5プログラムを用いて数値的に解いた。
• モデルは、アストロサイトを表す2次元空間領域におけるCa2+動態をシミュレートし、生理的Ca2+フラックスを反映する境界条件を設定した。
• 細胞質内拡散およびER膜を介した交換を考慮することで、時間経過に伴う[Ca2+]の動的追跡が可能になった。
• パラメータ感度分析および既知のカルシウム波の生物学的挙動との比較を通じて、モデルの妥当性を検証した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ER Ca2+漏れおよびポンプ速度は、アストロサイト内での細胞質カルシウムの空間的分布にどのように影響するか？
• RQ2 拡散とERフラックスの間で、カルシウム波の振幅および伝播に寄与する相対的寄与度は何か？
• RQ3 拡散係数の変化が、細胞質内Ca2+シグナルの広がり方および持続時間に与える影響は何か？
• RQ4 ERフラックスパラメータは、カルシウムトランスジェントの発生および消失にどの程度影響を及ぼすか？
• RQ5 さまざまな生理的条件下で、モデルは実験的に観察されたカルシウム波パターンを再現できるか？

主な発見

• モデルは、ER Ca2+ポンプ活性が、低濃度の静止状態における細胞質内Ca2+濃度を維持し、波動の減衰 kinetics を形作る上で不可欠であることを示した。
• ER漏れフラックスが増加すると、ベースラインの細胞質内Ca2+濃度が上昇し、波動の振幅が低下する傾向を示し、シグナリングに対する抑制的効果があることが示唆された。
• 拡散係数は波動の速度および空間的広がりに顕著な影響を及ぼし、高い値ではより速く広範なCa2+伝播が生じた。
• モデルは、ER Ca2+取り込みの障害（例：ポンプ活性の低下）が、異常なカルシウムオシレートーションおよび持続的上昇を引き起こすと予測した。
• 数値シミュレーションにより、ERフラックスがカルシウムホメオスタシスを強く制御しており、波動の発生および終了の両方に強く影響することが確認された。