[論文レビュー] Fractional calculus modeling of cell viscoelasticity quantifies drug response and maturation more robustly than integer order models

Anh Vo, Andrew Ekpenyong|arXiv (Cornell University)|Jan 2, 2022

Fractional Differential Equations Solutions被引用数 4

ひとこと要約

本研究は、従来の整数階モデルよりもより強固にマクロファージの機械的応答を定量的に評価できる、分数階微積分に基づく viscoelastic モデル、特に分数階 Kelvin-Voigt モデルを提案する。分数階モデルが薬剤誘因の変化（例：シトキャラシン D、ブレビスタチン）および成熟に伴う viscoelastic 変化をよりよく捉え、フィット品質が向上し、細骨格ダイナミクスに関する生物学的・物理的洞察が得られることを示している。

ABSTRACT

It has recently been discovered that the viscoelastic properties of cells are inherent markers reflecting the complex biological states, functions and malfunctions of the cells. Although the extraction of model parameters from the viscoelasticity data of many cell types has been done successfully using integer order mechanical and power-law viscoelastic models, there are some cell types and conditions where the goodness of fits falls behind. Thus, fractional order viscoelastic models have been proposed as more general and better suited for such modeling. In this work, we test such proposed generality using published data already fitted by integer order models. We find that cell viscoelasticity data can be fitted using fractional order viscoelastic models in more situations than integer order. For macrophages, which are among the white blood cells that function in the immune system, the fractional order Kelvin-Voigt model best captures pharmacological interventions and maturation of the cells. The steady state viscosity of macrophages decreases following depolymerization of F-actin using the drug cytochalasin D, and also decreases following myosin II breakdown using Blebbistatin. When macrophages are treated with a bacterium-derived chemoattractant, the steady state viscosity decreases. Interestingly, both the steady state viscosity and elastic modulus are progressively altered as the cells become mature and approach senescence. Taken together, these results show that fractional viscoelastic modeling, more robustly than integer order modeling, enables the further quantification of cell function and malfunction, with potential diagnostic and therapeutic applications especially in cases of cancer and immune system dysfunctions.

研究の動機と目的

• 薬理的および発達的条件下におけるマクロファージの複雑な機械的挙動を捉えるのに不十分であるとされる整数階 viscoelastic モデルの限界を解消すること。
• 従来のモデルに比べ、分数階微積分モデルが細胞の viscoelastic 性能をより強固で一般化可能なパラメータ化で提供できるかどうかを評価すること。
• 細骨格薬剤およびマクロファージの成熟に伴い、viscoelastic パラメータ（弾性率、粘性率、分数量）がどのように変化するかを定量すること。
• 健康および病態における細胞の機械的状態を特徴付けるための分数量モデルが、特に免疫不全およびがんにおいて優れたツールであることを確立すること。

提案手法

• マッティーゲ・レフラー関数を用いてマクロファージの viscoelastic リラクゼーションを記述する分数量 Kelvin-Voigt（Frac KV）モデルの適用。
• 懸濁状態のマクロファージからの実験的ひずみデータを、整数階および分数量階 viscoelastic モデルにフィットさせ、適合度を比較。
• 時間領域の応力リラクゼーションデータを用いて、定常状態の粘性率（η₂）、弾性率（E₂）、分数量（ν）の主要パラメータを抽出。
• 決定係数（R²）、自由度補正決定係数（adjusted R²）、平均二乗誤差（RMSE）、二乗和誤差（SSE）を用いた統計的評価により、モデル性能を比較。
• 条件別でのパラメータ変化の分析：対照群、シトキャラシン D、ブレビスタチン、fMLP 刺激、および分化後 24 時間から 96 時間までの時間点。
• 構成方程式に分数量微分を用いて、記憶効果および viscoelastic 応答におけるべき乗則行動をモデル化。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 分数量微積分モデルは、多様な薬理的および発達的条件下で、整数階モデルに比べてマクロファージの viscoelastic 性能データに対してより強固なフィットを提供できるか？
• RQ2 シトキャラシン D やブレビスタチンによる細骨格破壊に伴い、viscoelastic パラメータ（η₂、E₂、ν）はどのように変化するか？
• RQ3 マクロファージの成熟およびサジスセンスに伴い、viscoelastic 特性はどのように変化するか。特に、分化後 96 時間前後における変化は？
• RQ4 分数量 ν は、細骨格組織の生物学的意味のある変化および機械的適合性の変化をどの程度反映しているか？

主な発見

• 分数量 Kelvin-Voigt モデルは、シトキャラシン D 處理マクロファージに対して、整数階モデルに比べ優れた適合度（R² = 0.9977）を達成し、SSE = 2.83×10⁻⁵、RMSE = 0.0007 であった。
• シトキャラシン D 處理により、定常状態の粘性率（η₂）は 163.23 Pa·s から 29.47 Pa·s に低下し、弾性率（E₂）は 0.91 Pa から 3.88 Pa に上昇した。これは細骨格の軟化と剛化を示唆している。
• ブレビスタチン処理により、η₂（163.23 から 155.52 Pa·s）および E₂（0.91 から 0.17 Pa）の両方が低下し、ミオシン II の阻害および収縮性の低下と整合的であった。
• 成熟過程では、η₂ は 24 時間の 163.23 Pa·s から 72 時間の 96.86 Pa·s に低下し、96 時間で 203.77 Pa·s に上昇した。これはアポトーシスの発現と相関していた。
• 成熟に伴い、分数量 ν は 0.95 から 0.80 に低下し、中間段階でより粘性的で弾性が低い挙動にシフトしていることを示した。
• Frac KV モデルは、96 時間でのアポトーシス誘因の機械的剛化（η₂ > 対照群）を捉えており、整数モデルではうまく解明できなかった。これは、病理的移行に対する感度が向上していることを示している。