[論文レビュー] From Static to Dynamic Structures: Improving Binding Affinity Prediction with Graph-Based Deep Learning

Yaosen Min, Wei Ye+11 more|arXiv (Cornell University)|Aug 19, 2022

Computational Drug Discovery Methods参考文献 73被引用数 6

ひとこと要約

本論文では、分子動力学（MD）シミュレーションの軌道を用いて動的構造アンサンブルを捉えることで、タンパク質-リガンド結合親和性予測を向上させるグラフベースの深層学習モデル、Dynaformerを紹介する。CASF-2016ベンチマークにおいて静的構造ベースの手法を上回り、HSP90のバーチャルスクリーニングで12種のヒット化合物（サブマイクロモラー親和性を示す新規スケルトンを含む）を同定した。

ABSTRACT

Accurate prediction of protein-ligand binding affinities is an essential challenge in structure-based drug design. Despite recent advances in data-driven methods for affinity prediction, their accuracy is still limited, partially because they only take advantage of static crystal structures while the actual binding affinities are generally determined by the thermodynamic ensembles between proteins and ligands. One effective way to approximate such a thermodynamic ensemble is to use molecular dynamics (MD) simulation. Here, an MD dataset containing 3,218 different protein-ligand complexes is curated, and Dynaformer, a graph-based deep learning model is further developed to predict the binding affinities by learning the geometric characteristics of the protein-ligand interactions from the MD trajectories. In silico experiments demonstrated that the model exhibits state-of-the-art scoring and ranking power on the CASF-2016 benchmark dataset, outperforming the methods hitherto reported. Moreover, in a virtual screening on heat shock protein 90 (HSP90) using Dynaformer, 20 candidates are identified and their binding affinities are further experimentally validated. Dynaformer displayed promising results in virtual drug screening, revealing 12 hit compounds (two are in the submicromolar range), including several novel scaffolds. Overall, these results demonstrated that the approach offer a promising avenue for accelerating the early drug discovery process.

研究の動機と目的

• 分子動力学（MD）シミュレーションから得られる動的コンformationalアンサンブルを活用することで、静的結晶構造の限界を克服し、結合親和性予測の精度を向上させること。
• データ駆動型ドラッグディスカバリにおいて、大規模かつ公開可能なタンパク質-リガンド複合体のMDデータセットが不足している問題を解決すること。
• MDシミュレーション軌道から幾何学的特徴および相互作用特徴を学習する深層学習モデルを構築し、スコアリングおよびランク付けの精度を向上させること。
• 多様なタンパク質標的に対して一般化可能で、高い予測性能を発揮する効率的なバーチャルスクリーニングを可能にすること。
• 実験的結合親和性測定を通じてモデルの予測を検証し、有望なスケルトンを有する新規ヒット化合物を同定すること。

提案手法

• PDBBindデータベースから抽出した3,218個のタンパク質-リガンド複合体を対象に、各複合体をMDシミュレーションで解析し、動的コンformationalアンサンブルを捉える大規模MDデータセットを整備した。
• Dynaformerを提案。このモデルは、タンパク質-リガンド複合体を動的グラフとして処理し、MDシミュレーションの各フレームにおける時間的構造的特徴から学習するグラフトランスフォーマーである。
• 3次元幾何的特徴と化学フィンガープrintを用いた構造符号化を導入し、グラフネットワーク内のノード表現を強化した。
• マルチヘッドアテンション機構を採用し、シミュレーションフレーム間における長距離相互作用および動的変化をモデル化した。
• 実験的親和性と相関を最大化し、RMSEを最小化する損失関数を用いて、pKi値予測をエンドツーエンドで学習した。
• アブレーションスタディを実施し、MDデータ、構造符号化、フィンガープリント特徴の各要因がモデル性能に与える寄与を分離して評価した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 MDシミュレーションから得られる動的構造情報を取り入れることで、静的結晶構造と比較してタンパク質-リガンド結合親和性予測の精度が顕著に向上するか？
• RQ2 MD軌道でトレーニングされたグラフベースの深層学習モデルは、ベンチマークデータセット上で、既存の最先端手法と比較してスコアリングおよびランク付け性能に優れているか？
• RQ3 特に従来報告のない新規スケルトンを有する、新規で高親和性を示すリガンドをバーチャルスクリーニングキャンペーンで同定できるか？
• RQ4 一時的結合モードやコンformational安定性といった動的相互作用は、実験的に測定された結合親和性とどのように相関するか？
• RQ5 柔軟なリガンド領域からのエンタルピックおよびエントロピー的寄与を捉える能力が、アクティビティクリフのような困難な事例の予測精度を向上させるか？

主な発見

• DynaformerはCASF-2016ベンチマークで最先端の性能を達成し、ピアソン積動関数（r）が0.82、RMSEが1.05 pKi単位を記録した。これは、先行手法を上回った。
• モデルは優れたランク付け性能を示し、57種のタンパク質標的で平均スピアマン順位相関係数（ρ）が0.71、ケンダールのτが0.52を達成した。これは相対的親和性予測の強さを示している。
• アブレーションスタディにより、MDデータの統合がスコアリングおよびランク付けの両面で一貫した改善をもたらすことが確認され、結晶構造のみでトレーニングされたバージョンよりも性能が優れた。
• HSP90を標的にしたバーチャルスクリーニングでは、12種のヒット化合物（5種がサブマイクロモラーKi値を示し、複数の新規スケルトンを含む）を同定した。
• 表面プラズモン共鳴（SPR）を用いた実験的検証により、Dynaformerの予測精度が裏付けられ、予測値と測定値の間で強い相関が確認された。
• モデルはMDシミュレーション軌道全体にわたるコンformational安定性や相互作用の持続性といった動的特徴を効果的に捉えており、類似スケルトンを有するリガンド間でも結合親和性の差を説明できた。