[論文レビュー] Frustration in Biomolecules

Diego U. Ferreiro, Elizabeth A. Komives+1 more|arXiv (Cornell University)|Dec 3, 2013

Protein Structure and Dynamics参考文献 45被引用数 17

ひとこと要約

本論文は、バイオ分子構造と機能におけるアンビバレントエネルギー的相互作用が、複雑な折りたたみ経路、機能的ダイナミクス、進化的設計を生じることを説明する、いわゆる『けん制』を統合的概念として導入する。エネルギー・ランドスケープ理論を用いて、著者らは、アルロステリー、触媒、凝集といった主要な生物学的プロセスがけん制に起因することを示し、より良いタンパク質構造予測と設計のためのフレームワークを提供する。

ABSTRACT

Biomolecules are the prime information processing elements of living matter. Most of these inanimate systems are polymers that compute their structures and dynamics using as input seemingly random character strings of their sequence, following which they coalesce and perform integrated cellular functions. In large computational systems with a finite interaction-codes, the appearance of conflicting goals is inevitable. Simple conflicting forces can lead to quite complex structures and behaviors, leading to the concept of "frustration" in condensed matter. We present here some basic ideas about frustration in biomolecules and how the frustration concept leads to a better appreciation of many aspects of the architecture of biomolecules, and how structure connects to function. These ideas are simultaneously both seductively simple and perilously subtle to grasp completely. The energy landscape theory of protein folding provides a framework for quantifying frustration in large systems and has been implemented at many levels of description. We first review the notion of frustration from the areas of abstract logic and its uses in simple condensed matter systems. We discuss then how the frustration concept applies specifically to heteropolymers, testing folding landscape theory in computer simulations of protein models and in experimentally accessible systems. Studying the aspects of frustration averaged over many proteins provides ways to infer energy functions useful for reliable structure prediction. We discuss how frustration affects folding, how a large part of the biological functions of proteins are related to subtle local frustration effects and how frustration influences the appearance of metastable states, the nature of binding processes, catalysis and allosteric transitions. We hope to illustrate how Frustration is a fundamental concept in relating function to structural biology.

研究の動機と目的

• バイオ分子構造と機能を多様な生物学的プロセスにわたって結びつける根本的原則として、けん制を確立すること。
• タンパク質内の対立するエネルギー的相互作用が、複雑なダイナミクス、準安定状態、機能的メカニズムを生じることを説明すること。
• けん制がタンパク質折りたたみの力学、アルロステリー、触媒、凝集を理解する上で不可欠であることを示すこと。
• けん制解析が、バイオインフォマティクスを用いて、タンパク質構造予測とエネルギー関数の推定を改善できることを示すこと。
• けん制がアミノ酸コドンの進化および人工タンパク質の設計にどのように影響を与えるかを探索すること。

提案手法

• モデル系の計算シミュレーションを用いて、エネルギー・ランドスケープ理論を応用し、タンパク質内のけん制を定量化すること。
• バイオインフォマティクスを用いて、多数の天然タンパク質におけるけん制パターンを分析し、信頼性の高いエネルギー関数を推定すること。
• 残基間のエネルギー的矛盾を評価する計算ツールを用いて、天然タンパク質構造内の局所的けん制をマッピングすること。
• 理想化されたおよび現実的なエネルギー・ランドスケープにおける折りたたみ動力学を分析し、けん制が折りたたみ経路に果たす役割を検討すること。
• 構造的・エネルギー的解析を用いて、繰り返しタンパク質、結合部位、触媒中心におけるけん制を調査すること。
• ファイ値分析と非天然中間体の検出を用いて、けん制が折りたたみメカニズムに与える影響を調べること。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 タンパク質エネルギー・ランドスケープにおけるけん制が、折りたたみメカニズムと動力学にどのように影響を与えるか？
• RQ2 局所的けん制は、アルロステリーおよび触媒といった機能的ダイナミクスにどのような形で寄与するか？
• RQ3 天然タンパク質におけるけん制パターンは、構造予測のための正確なエネルギー関数の開発にどのように寄与するか？
• RQ4 けん制はアミノ酸コドンの進化および安定的で機能的なタンパク質の設計にどのような役割を果たすか？
• RQ5 けん制は準安定状態の形成およびタンパク質凝集の開始にどのように寄与するか？

主な発見

• けん制はタンパク質における機能的ダイナミクスの根本的駆動要因であり、結合部位や触媒中心はしばしば高い局所的けん制を示す。
• けん制は準安定状態およびマルチステート状態の形成を可能にし、これがアルロステリック遷移やコンformationalスイッチングに不可欠である。
• タンパク質における局所的けん制は、低い自由エネルギーの励起状態と相関しており、低周波数の正規モードに沿った一括したアンフォールド／リフォールド（「クラッキング」とも呼ばれる）を促進する。
• けん制は、非天然中間体や異常なファイ値を生じさせることで、折りたたみ動力学に影響を与え、複雑で非協同的な経路を示す。
• 高いけん制度を示すタンパク質は、特にルビスコのような大規模系において、折りたたみ速度が遅く、動力学的障壁が増加する。このような系では、適切な折りたたみを達成するためにはシャペロンを必要とする。
• 単純な最小化アルゴリズムがタンパク質構造を予測できない要因として、けん制が重要な役割を果たしていることが示され、構造予測においてけん制を考慮したエネルギー関数の必要性が強調されている。