[論文レビュー] Full-Atom Peptide Design with Geometric Latent Diffusion

Xiangzhe Kong, Jia, Yinjun+2 more|arXiv (Cornell University)|Feb 21, 2024

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ひとこと要約

この論文では、ターゲット結合部位を条件としたエンドツーエンドのフルアトムペプチド設計を可能にする幾何学的潜在拡散モデルPepGLADを紹介する。固定サイズの潜在表現と受容体特異的なアフィン変換を用いて、フルアトム幾何学的構造と可変な結合幾何学的構造を同時に扱い、18%高い多様性、8%高いインシリコ成否率、26%高い参照結合コンformationのリコールを達成した。

ABSTRACT

Peptide design plays a pivotal role in therapeutics, allowing brand new possibility to leverage target binding sites that are previously undruggable. Most existing methods are either inefficient or only concerned with the target-agnostic design of 1D sequences. In this paper, we propose a generative model for full-atom extbf{Pep}tide design with extbf{G}eometric extbf{LA}tent extbf{D}iffusion (PepGLAD) given the binding site. We first establish a benchmark consisting of both 1D sequences and 3D structures from Protein Data Bank (PDB) and literature for systematic evaluation. We then identify two major challenges of leveraging current diffusion-based models for peptide design: the full-atom geometry and the variable binding geometry. To tackle the first challenge, PepGLAD derives a variational autoencoder that first encodes full-atom residues of variable size into fixed-dimensional latent representations, and then decodes back to the residue space after conducting the diffusion process in the latent space. For the second issue, PepGLAD explores a receptor-specific affine transformation to convert the 3D coordinates into a shared standard space, enabling better generalization ability across different binding shapes. Experimental Results show that our method not only improves diversity and binding affinity significantly in the task of sequence-structure co-design, but also excels at recovering reference structures for binding conformation generation.

研究の動機と目的

• ターゲット結合部位を条件とした1次元ペプチド配列と3次元フルアトム構造のエンドツーエンド共同設計を可能にすること。
• 拡散モデルにおける可変サイズのフルアトムリドゥーの取り扱いを可能にするために、VAEを用いて固定次元の潜在表現を学習すること。
• 受容体特異的なアフィン変換を用いて3次元座標を共通の標準空間に変換することで、多様な結合幾何学的構造への一般化を向上させること。
• PDBと文献データを統合した新規トレーニングデータセットを構築し、フルアトムペプチド設計に特化すること。
• 従来の手法と比較して、より高い多様性、結合親和性、およびコンformation的正確性を達成すること。

提案手法

• 可変サイズのフルアトムリドゥーを固定次元の潜在ベクトル（3次元座標と隠れ特徴量を含む）に符号化するための変分オートエンコーダー（VAE）を訓練し、一貫性のある潜在空間における拡散を可能にする。
• VAEのエンコーダーとデコーダーは、フルアトム入出力を特に考慮して設計され、生成過程で原子レベルの相互作用を保持する。
• 受容体特異的なアフィン変換は、結合部位の中心オフセットとその共分散行列のコレスキー分解から導出され、データ座標を標準ガウス空間にマッピングする。
• 拡散プロセスは共有標準空間で実行され、多様な結合部位幾何学的構造への一般化が向上し、未観測の形状に対しても転移学習が可能になる。
• VAEおよび拡散プロセスの両方を受容体の3次元構造で条件づけることで、安定的かつ高親和性の相互作用を指向する配列・構造生成を促進する。
• エネルギースコアリングと結合親和性の検証にはRosettaを統合し、PyRosettaを用いて結合成功の指標となるdG_separated値を計算する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 潜在拡散モデルは、原子レベルの相互作用を保持したまま、フルアトムペプチド構造を効果的に生成できるか？
• RQ2 可変サイズのフルアトムリドゥーは、固定サイズの拡散フレームワーク内でどのようにモデリングできるか？
• RQ3 受容体特異的なアフィン変換は、多様なタンパク質-ペプチド結合幾何学的構造への一般化を向上させられるか？
• RQ4 提案手法は、従来のベースラインと比較して、多様性およびインシリコ結合成否率の向上をどの程度達成できるか？
• RQ5 モデルは、既知のペプチド-受容体複合体の参照結合コンformationを正確に再現できるか？

主な発見

• PepGLADは、ベースライン手法と比較して、配列-構造共同設計の多様性を18%向上させた。
• 配列-構造共同設計におけるインシリコ結合親和性予測の成否率が8%向上した。
• 既知の複合体の参照結合コンformationのリコールにおいて、26%の絶対的改善を達成した。
• 受容体特異的なアフィン変換の使用により、未観測の形状を含む多様な結合部位幾何学的構造への一般化が向上した。
• VAEベースの潜在表現は、拡散過程中においてもフルアトム幾何学的構造を効果的に保持し、高精度な構造生成を可能にした。
• PepGLADは、RFDiffusion、FlexPepDock、AlphaFold2、HSRNといった強力なベースラインを、多様性および結合コンformationリコールの両面で上回った。