[論文レビュー] Gene autoregulation via intronic microRNAs and its functions

Carla Bosia, Matteo Osella+3 more|arXiv (Cornell University)|Jun 11, 2012

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 8被引用数 4

ひとこと要約

本論文は、イントロン内に位置するマイクロRNA（miRNA）が、ホスト遺伝子と負のフィードバックループを形成することで、適応、ウェーバーの法則への応答、ノイズフィルタリングを通じて動的安定化を達成する遺伝子自己調節を可能にすると提案している。解析的およびシミュレーションモデルを用いて、miRNA-mRNA相互作用のパラメータを最適化することで、これらの機能が最適化されることを示しており、iMSLはヒト遺伝子ネットワークにおける主要なホメオスタシス調節因子であると位置づけられる。

ABSTRACT

Background: MicroRNAs, post-transcriptional repressors of gene expression, play a pivotal role in gene regulatory networks. They are involved in core cellular processes and their dysregulation is associated to a broad range of human diseases. This paper focus on a minimal microRNA-mediated regulatory circuit, in which a protein-coding gene (host gene) is targeted by a microRNA located inside one of its introns. Results: Autoregulation via intronic microRNAs is widespread in the human regulatory network, as confirmed by our bioinformatic analysis, and can perform several regulatory tasks despite its simple topology. Our analysis, based on analytical calculations and simulations, indicates that this circuitry alters the dynamics of the host gene expression, can induce complex responses implementing adaptation and Weber's law, and efficiently filters fluctuations propagating from the upstream network to the host gene. A fine-tuning of the circuit parameters can optimize each of these functions. Interestingly, they are all related to gene expression homeostasis, in agreement with the increasing evidence suggesting a role of microRNA regulation in conferring robustness to biological processes. In addition to model analysis, we present a list of bioinformatically predicted candidate circuits in human for future experimental tests. Conclusions: The results presented here suggest a potentially relevant functional role for negative self-regulation via intronic microRNAs, in particular as a homeostatic control mechanism of gene expression. Moreover, the map of circuit functions in terms of experimentally measurable parameters, resulting from our analysis, can be a useful guideline for possible applications in synthetic biology.

研究の動機と目的

• ヒト遺伝子調節ネットワークにおけるイントロン内miRNA媒介自己ループ（iMSL）の機能的役割を調査すること。
• iMSLが動的調節機構を通じて遺伝子発現ホメオスタシスにどのように寄与するかを特定すること。
• 適応、ノイズフィルタリング、応答スケーリングといったiMSL機能を最適化する実験的に測定可能なパラメータを同定すること。
• 合成生物学の応用を想定し、定量可能な分子パラメータの観点からiMSL機能の予測マップを提供すること。
• 将来の実験的検証のためのヒトゲノム内候補iMSLのリストを整備すること。

提案手法

• 通常微分方程式（ODE）を用いて、転写、翻訳、およびmiRNA-mRNA相互作用を記述することで、イントロン内miRNAによって調節されるホスト遺伝子発現の最小限の数学的モデルを構築した。
• miRNA産生速度、分解速度、結合キネティクスなどのパラメータを変化させた状況下でのiMSL回路のダイナミクスを、解析的計算と数値シミュレーションを用いて分析した。
• ホスト遺伝子ダイナミクスが入力の倍加率に依存するように次元なし変数に変換することで、異なる調節状態間での比較を可能にした。
• 長寿命な複合体を伴うトレイシュネーションおよびシーケストレーションを含む、代替的なmiRNA-mRNA相互作用モデルを検討し、それらが応答時間およびオフスイッチダイナミクスに与える影響を評価した。
• ヒトのEnsemblおよびmiRBaseデータセットを大規模にバイオインフォマティクス解析し、ゲノム上の位置、ストランドの向き、ホスト遺伝子との関連性に基づいてiMSL候補を同定および分類した。
• 既知の実験的iMSL（例：EGFL7/miR-126およびARPP-21/miR-128b）と比較することでモデル予測の妥当性を検証し、モデル挙動のキャリブレーションに用いた。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 単純なトポロジーを有するにもかかわらず、最小限のiMSL回路がどのような動的調節機能を果たせるか？
• RQ2 miRNA-mRNA相互作用のパラメータ（例：結合親和定数、分解速度）が、ホスト遺伝子発現のロバストネスおよび適応性にどのように影響するか？
• RQ3 iMSL媒介自己調節は、上遊ネットワークのフラクチュエーションをどの程度フィルタリングし、発現ホメオスタシスを維持するか？
• RQ4 iMSL回路はウェーバーの法則に類似した応答スケーリングを実装可能か？その実現に必要な条件は何か？
• RQ5 どのヒト遺伝子が機能的iMSLを有すると予想され、実験的検証の優先順位を付けるにはどのようにすればよいか？

主な発見

• イントロン内miRNA媒介自己調節はヒト調節ネットワークに広く存在しており、ランダムな期待値と比較して顕著な過剰表現を示している。
• 最小限のトポロジーであっても、iMSL回路は適応、ウェーバーの法則への応答、ノイズフィルタリングといった複雑な動的挙動を実現可能である。
• 特に結合速度および分解速度といったmiRNA-mRNA相互作用パラメータのチューニングにより、スイッチオフ遅延やノイズフィルタリングといった個々の機能が最適化可能である。
• モデルは、miRNAによる翻訳阻害または安定なmiRNA-mRNA複合体形成が、スイッチオフの遅延を引き起こし、ON状態のロバストネスを向上させると予測している。
• 次元なし形式で表現された場合、iMSLの応答ダイナミクスは入力の倍加率にのみ依存し、ユニバーサルスケーリング行動を示している。
• バイオインフォマティクス解析から125の候補iMSLが同定され、EGFL7/miR-126およびARPP-21/miR-128bといった既に実験的に検証済みの回路を含んでおり、今後の実験的検証のためのロードマップを提供している。