[論文レビュー] Gene networks from DNA microarray data: centrality and lethality

Paolo Provero|arXiv (Cornell University)|Jul 14, 2002

Bioinformatics and Genomic Networks被引用数 11

ひとこと要約

この論文は、*S. cerevisiae* のDNAマイクロアレイデータから、発現プロファイルのピアソン相関が高く（r > 0.67 を使用）、遺伝子を接続することで遺伝子共発現ネットワークを構築する。エッセンシャル遺伝子（ノックアウトが致死となる遺伝子）は、高い接続度を持つハブとして顕著に過剰に存在しており、k_min = 37 のときp ≈ 4×10⁻³³ の統計的有意性を示し、ネットワークの中心性と生物学的致死性との強い相関を裏付けている。

ABSTRACT

We construct a gene network based on expression data from DNA microarray experiments, by establishing a link between two genes whenever the Pearson's correlation coefficient between their expression profiles is higher than a certain cutoff. The resulting connectivity distribution is compatible with a power-law decay with exponent ~1, corrected by an exponential cutoff at large connectivity. The biological relevance of such network is demonstrated by showing that there is a strong statistical correlation between high connectivity number and lethality: in close analogy to what happens for protein interaction networks, essential genes are strongly overerpresented among the hubs of the network, that is the genes connected to many other genes.

研究の動機と目的

• マイクロアレイデータから導出された遺伝子共発現ネットワークが、生物学的に意味のあるトポロジー的特徴を反映しているかどうかを調査すること。
• このようなネットワークにおける高い接続度（ハブとしての状態）を持つ遺伝子が、生存に不可欠である確率が高いかどうかを特定すること。
• 大規模な発現データから生物学的に意味のある遺伝子ネットワークを構築するための手法を確立すること。
• 遺伝子の接続度と致死性の間の観察された相関の統計的有意性を定量化すること。

提案手法

• 発現プロファイルのピアソン相関係数r > 0.67 を満たす遺伝子ペアを接続することで遺伝子ネットワークを構築し、発現値をランダム化することで検証する。
• 約6,200個のイースト遺伝子の77時間ポイントにおけるlog₂比発現プロファイルを用い、有効な時間ポイントが70個以上ある遺伝子のみを保持（n = 5,293遺伝子）。
• 欠損発現値を利用可能な時間ポイントの平均値で置き換え、データの整合性を維持する。
• 接続度分布N(k)をべき乗則の減衰に指数的カットオフを加えたモデルで表現：N(k) = a·k^(-γ)·exp(-k/k_c)，ここでγ ≈ 0.95 かつ k_c ≈ 38 である。
• 超幾何分布を用いて、全N遺伝子中にM個のエッセンシャル遺伝子が存在する条件下で、n個の高接続度遺伝子のうちm個のエッセンシャル遺伝子が観察される確率P(N, M; n, m)を計算する。
• 高接続度グループにおけるエッセンシャル遺伝子の割合をランダム期待値と比較することで、生物学的妥当性を検証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 マイクロアレイデータから構築された遺伝子共発現ネットワークは、べき乗則的接続度分布を示すスケールフリートポロジーを有するか？
• RQ2 ネットワークにおける高い接続度（ハブ状態）と遺伝子のエッセンシャル性の間に統計的に有意な相関が存在するか？
• RQ3 ネットワーク内で最も接続度の高いノードに、エッセンシャル遺伝子がどの程度過剰に存在するか？
• RQ4 ネットワークのトポロジーは、タンパク質相互作用ネットワークなどの既知の生物学的ネットワークとどのように比較できるか？
• RQ5 ネットワークの構造を用いて、接続度のみに基づいてエッセンシャル遺伝子を予測できるか？

主な発見

• 遺伝子共発現ネットワークの接続度分布N(k)は、指数γ ≈ 0.95 のべき乗則的減衰を示し、k_c ≈ 38 で指数的カットオフが生じる。
• 接続度k ≥ k_minのノードにおけるエッセンシャル遺伝子の割合は、k_minが増加するにつれて単調に増加し、最も接続度の高い6つの遺伝子（k ≥ 155）では100％に達する。
• k_min = 37 のとき、251個の高接続度遺伝子のうち127個がエッセンシャルであり、超幾何分布のp値は約4×10⁻³³であり、極めて高い統計的有意性を示している。
• ネットワークの平均接続度は⟨k⟩ ≈ 6.67 であり、5,293個の遺伝子間に17,643本のリンクが確立されている。
• 高い接続度とエッセンシャル性の間の相関は頑健であり、イーストのタンパク質相互作用ネットワークにおける報告と同等であり、ネットワークトポロジーの生物学的妥当性を支持している。
• ピアソン相関のカットオフ値C = 0.67 により、生物学的に意味のある共発現リンクのみが保持されることが保証されており、ランダム化されたデータペアではこのr値を超えるものが存在しなかった。