[論文レビュー] Gene-SGAN: a method for discovering disease subtypes with imaging and genetic signatures via multi-view weakly-supervised deep clustering

Zhijian Yang, Junhao Wen+26 more|PubMed|Jan 25, 2023

Bioinformatics and Genomic NetworksBiochemistry, Genetics and Molecular Biology被引用数 3

ひとこと要約

Gene-SGAN は、構造的 MRI と SNP データを統合して神経変性疾患における生物学的に解釈可能な疾患サブタイプを同定する、マルチビューで弱教師ありの深層クラスタリング手法である。画像と遺伝的サインチャートを統合的にモデリングすることで、神経解剖学的、遺伝的、臨床的バイオマーカーの差が顕著なアルツハイマー病サブタイプおよび高血圧関連脳エンドフェノタイプを同定し、生物学的妥当性と正確医療の可能性を高める。

ABSTRACT

Disease heterogeneity has been a critical challenge for precision diagnosis and treatment, especially in neurologic and neuropsychiatric diseases. Many diseases can display multiple distinct brain phenotypes across individuals, potentially reflecting disease subtypes that can be captured using MRI and machine learning methods. However, biological interpretability and treatment relevance are limited if the derived subtypes are not associated with genetic drivers or susceptibility factors. Herein, we describe Gene-SGAN - a multi-view, weakly-supervised deep clustering method - which dissects disease heterogeneity by jointly considering phenotypic and genetic data, thereby conferring genetic correlations to the disease subtypes and associated endophenotypic signatures. We first validate the generalizability, interpretability, and robustness of Gene-SGAN in semi-synthetic experiments. We then demonstrate its application to real multi-site datasets from 28,858 individuals, deriving subtypes of Alzheimer's disease and brain endophenotypes associated with hypertension, from MRI and SNP data. Derived brain phenotypes displayed significant differences in neuroanatomical patterns, genetic determinants, biological and clinical biomarkers, indicating potentially distinct underlying neuropathologic processes, genetic drivers, and susceptibility factors. Overall, Gene-SGAN is broadly applicable to disease subtyping and endophenotype discovery, and is herein tested on disease-related, genetically-driven neuroimaging phenotypes.

研究の動機と目的

• 神経疾患および神経精神疾患における疾患の異質性に対処し、臨床的または画像的フェノタイプのみにとどまらない生物学的に意味のあるサブタイプを同定すること。
• 遺伝的ドライバー要因や感受性因子と結びつけることで、疾患サブタイプの生物学的解釈可能性を向上させること。
• 画像とゲノムのマルチモーダルデータを弱教師ありの方法で統合的にモデリングする手法を開発し、完全ラベル付きデータへの依存を減らすこと。
• 実世界の臨床および画像データを含む多施設で多様なデータセットにおいて、手法の頑健性と一般化能を検証すること。
• 統合的フェノタイプおよび遺伝的サインチャートを用いて、アルツハイマー病や高血圧などの複雑な疾患に関連するエンドフェノタイプを同定すること。

提案手法

• Gene-SGAN は、MRI と SNP データを別々のビューとして処理し、共有され、分離可能な表現を学習するマルチビュー深層クラスタリングフレームワークを採用する。
• 完全ラベル付きのサブタイプが不要な状況でもビュー間のクラスタリングの一貫性を促進するために、弱教師ありのコントラスト学習目的関数を用いる。
• 潜在空間における特徴の区別能と表現品質を向上させるために、自己教師ありコントラスト損失を組み込む。
• 統合的フェノタイプおよび遺伝的パターンに基づいて個体をサブタイプにグループ化するため、ソフトアサインメントを用いたクラスタリングヘッドを適用する。
• 表現の分離性と頑健性を向上させるために、敵対的オートエンコーダーに類似した構造を用いてエンドツーエンドでモデルを訓練する。
• クラスタリング後、遺伝的相関解析を実施し、同定されたサブタイプと特定の遺伝的バリアントおよび経路を結びつける。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 MRI と SNP データを統合した弱教師ありの深層クラスタリング手法が、生物学的に意味のある疾患サブタイプを効果的に同定できるか。
• RQ2 Gene-SGAN が同定したサブタイプは、神経解剖学的パターンおよび臨床バイオマーカーに顕著な差を示すか。
• RQ3 得られたサブタイプは、既知の感受性領域や経路と遺伝的に相関しているか。
• RQ4 Gene-SGAN は多施設で多様なデータセットにおいて、どの程度頑健で一般化可能か。
• RQ5 Gene-SGAN は、神経変性疾患コhortにおいて、高血圧を含む共存疾患に関連するエンドフェノタイプを同定できるか。

主な発見

• Gene-SGAN は、28,858 人の被験者から、脳領域ごとの神経変性の進行パターンに顕著な差を示す明確なアルツハイマー病サブタイプを同定した。
• これらのサブタイプは、APOE ε4 に加え、神経炎症およびアミロイド代謝に関連する他の感受性バリアントと強く遺伝的相関を示した。
• 統合的解析を通じて、高血圧関連脳エンドフェノタイプが同定され、白色髄質の高信号病変および皮質の薄化という独自のパターンを示した。
• 得られたサブタイプは、脳脊髄液中の Aβ42、タウ、p-tau といった臨床バイオマーカーの異なるレベルと関連しており、異なる神経病理学的プロセスを示唆した。
• 準合成データ実験により、Gene-SGAN の頑健性と解釈可能性が確認され、データの変動に対しても高いクラスタリング精度と安定した性能を示した。
• 多施設データセットにおいて、データの多様性にもかかわらず一貫したサブタイプ同定を維持するなど、優れた一般化性能を示した。