[論文レビュー] Generalized Voronoi Tessellation as a Model of Two-dimensional Cell Tissue Dynamics

Martin Böck, Amit Kumar Tyagi+2 more|ArXiv.org|Jan 28, 2009

Cellular Mechanics and Interactions参考文献 34被引用数 5

ひとこと要約

本稿では、乗法的重み付き距離関数を用いた一般化されたボロノイタイル化モデルを提案し、現実的で区分的球面的な細胞形状を有する二次元細胞組織をシミュレートする。接着力、反発力、および運動力を取り入れることで、複雑な組織ダイナミクス、時間スケールにわたる安定性、および細胞サイズの不均一性とリボソームの延長の間の幾何的トレードオフを再現する。

ABSTRACT

Voronoi tessellations have been used to model the geometric arrangement of cells in morphogenetic or cancerous tissues, however so far only with flat hypersurfaces as cell-cell contact borders. In order to reproduce the experimentally observed piecewise spherical boundary shapes, we develop a consistent theoretical framework of multiplicatively weighted distance functions, defining generalized finite Voronoi neighborhoods around cell bodies of varying radius, which serve as heterogeneous generators of the resulting model tissue. The interactions between cells are represented by adhesive and repelling force densities on the cell contact borders. In addition, protrusive locomotion forces are implemented along the cell boundaries at the tissue margin, and stochastic perturbations allow for non-deterministic motility effects. Simulations of the emerging system of stochastic differential equations for position and velocity of cell centers show the feasibility of this Voronoi method generating realistic cell shapes. In the limiting case of a single cell pair in brief contact, the dynamical nonlinear Ornstein-Uhlenbeck process is analytically investigated. In general, topologically distinct tissue conformations are observed, exhibiting stability on different time scales, and tissue coherence is quantified by suitable characteristics. Finally, an argument is derived pointing to a tradeoff in natural tissues between cell size heterogeneity and the extension of cellular lamellae.

研究の動機と目的

• 単層組織における実験的に観察された区分的球面的細胞形状を再現する幾何学的かつ動的モデルの構築を目的とする。
• 従来のモデルが平坦な細胞-細胞接触境界のみを扱うという限界を克服し、乗法的重み付きボロノイ近傍を導入することを目的とする。
• 組織縁縁における細胞間相互作用力および能動的運動を、力密度と確率的摂動を用いて定量化することを目的とする。
• 複数の時間スケールにわたる組織構成の安定性を分析し、組織の整合性を保つ条件を同定することを目的とする。
• 自然組織における細胞サイズの不均一性と細胞リボソームの延長の間の幾何的トレードオフを導出することを目的とする。

提案手法

• 異なった細胞半径を生成子とする一般化された有限ボロノイ近傍を定義するために、乗法的重み付き距離関数（差分法および商法）を用いる。
• 細胞-細胞接触境界を曲がった弧としてモデル化するため、細胞骨格フィラメントバンドルと接着複合体を力密度分布に組み込む。
• 接着力および反発力密度が細胞-細胞接触境界に作用する相互作用力を定義し、組織縁縁では追加の運動力も考慮する。
• 非決定的運動をシミュレートするため確率的摂動を組み込み、移動抵抗をモデル化するための抵抗力も導入する。
• 細胞中心の位置と速度のための確率的微分方程式系を導出し、多細胞ダイナミクスのシミュレーションを可能にする。
• 2つの細胞が短時間接触する極限ケースを、漸近的オーバードンプド力学系を用いて分析し、定常確率分布により接触特異性を解消する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 どのようにしてボロノイタイル化を一般化し、2次元上皮組織で観察される区分的球面的細胞形状を再現できるか？
• RQ2 動的組織状況下で現実的な細胞-細胞相互作用および縁縁部の運動をモデル化するには、どのような力機構が必要か？
• RQ3 確率的摂動と力のバランスは、組織の安定性および特徴的な組織コンformationの出現にどのように影響するか？
• RQ4 組織の整合性を維持する上で、細胞サイズの不均一性と細胞リボソームの延長の間の幾何的トレードオフは何か？
• RQ5 同じ初期状態から複数の安定した組織構成をモデルが再現可能か？ それらの異なる時間スケールの安定性の背後にある要因は何か？

主な発見

• 一般化されたボロノイモデルは、カデリン染色による接合部の実験的観察と一致する、曲がった弧状の細胞-細胞境界を持つ現実的な細胞形状を効果的に生成する。
• シミュレーションにより、凝集的で球形のものから、細長く分散したものまで、複数の安定した組織コンformationが得られ、応力分布や細胞形状（縁縁部では円形、内部では多角形）が明確に異なることが明らかになった。
• 本システムは複数の時間スケールにわたる安定性を示しており、競合する相互作用の不完全なバランス（すなわち、一般化された自由エネルギーの局所的極小状態）に起因するフラストレーションが存在することを示唆している。
• 2つの細胞が短時間接触する極限ケースにおいて、接触構成の定常確率分布が得られ、引力（λ > 0）が存在する場合、付着を促進する一意で安定した均衡状態が形成されることを示した。
• 幾何的議論により、星型の細胞形状を維持するための組織の整合性を保つ条件下で、リボソームの延長（P_max）は細胞サイズの不均一性（Q_nb）によって制限されることを確立した。
• 本モデルは3次元への一般化が可能であり、人工的制約なしに腸管クーブ組織のような複雑な組織への応用が期待される。