[論文レビュー] Generative Active Learning for the Search of Small-molecule Protein Binders

Maksym Korablyov, Chenghao Liu+32 more|arXiv (Cornell University)|May 2, 2024

Monoclonal and Polyclonal Antibodies Research被引用数 4

ひとこと要約

この論文は、深層強化学習を活用して、新規で合成可能な低分子阻害剤を、膨大な化学空間から能動的に探索する生成的アクティブラーニングフレームワークであるLambdaZeroを紹介する。生成ポリシーと分子ドッキングのサーロー・モデルを組み合わせることで、1000億個の分子をスクリーニングしたのと同等の高親和性のsEH阻害剤を、わずか約10,000回のドッキング評価で特定するという指数的スピードアップを達成し、実験的にサブマイクロモル濃度の阻害を示すリード化合物（UM0152893）を確認した。

ABSTRACT

Despite substantial progress in machine learning for scientific discovery in recent years, truly de novo design of small molecules which exhibit a property of interest remains a significant challenge. We introduce LambdaZero, a generative active learning approach to search for synthesizable molecules. Powered by deep reinforcement learning, LambdaZero learns to search over the vast space of molecules to discover candidates with a desired property. We apply LambdaZero with molecular docking to design novel small molecules that inhibit the enzyme soluble Epoxide Hydrolase 2 (sEH), while enforcing constraints on synthesizability and drug-likeliness. LambdaZero provides an exponential speedup in terms of the number of calls to the expensive molecular docking oracle, and LambdaZero de novo designed molecules reach docking scores that would otherwise require the virtual screening of a hundred billion molecules. Importantly, LambdaZero discovers novel scaffolds of synthesizable, drug-like inhibitors for sEH. In in vitro experimental validation, a series of ligands from a generated quinazoline-based scaffold were synthesized, and the lead inhibitor N-(4,6-di(pyrrolidin-1-yl)quinazolin-2-yl)-N-methylbenzamide (UM0152893) displayed sub-micromolar enzyme inhibition of sEH.

研究の動機と目的

• 化学空間が10^60を超える「わらじの中の針」問題に対処し、全数スクリーニングが非現実的であることを解決する。
• 従来の仮想スクリーニングおよびアクティブラーニングの限界を克服する。これらは偏った化学ライブラリと限定された探索空間に制約を受ける。
• 合成可能性とドラッグライクネスを保証しながら、組み合わせ的に巨大な分子空間を能動的に探索できる、デ・ノボの生成手法を開発する。
• 高価なドッキングシミュレーションのサーロー・モデリングと強化学習を統合することで、高効率なサンプル効率を達成し、強力な低分子阻害剤を特定する。
• 特に可溶性エポキシド水解酵素2（sEH）を標的にし、新規の分子スケルトンを発見し、リード化合物の実験的検証を実施する。

提案手法

• LambdaZeroは、分子ドッキングスコアのサーロー・モデルをガイドとして、深層強化学習に基づく生成ポリシーを用いて、低分子の組み合わせ的空間を探索する。
• サーロー・モデルは、計算的に高価な分子ドッキングオラクルを近似し、探索プロセス中に候補分子の高速評価を可能にする。
• 合成可能性の制約は、生成された分子が合成的に入手可能であることを保証する微分可能な分子生成ポリシーによって実装される。
• 本手法はアクティブラーニングを採用している：生成された分子のバッチがドッキングオラクルで評価され、フィードバックに基づいてポリシーが更新され、スコアの高い領域に集中する。
• フレームワークは、複数ラウンドにわたる生成、評価、ポリシーの最適化を繰り返し、候補ライブラリを段階的に豊かにする。
• 本アプローチは、可溶性エポキシド水解酵素2（sEH）の阻害剤設計に適用され、高い結合親和定数とドラッグライクネスを実現することを目的としている。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 強化学習に基づく生成ポリシーは、巨大な低分子の化学空間を能動的に探索し、新規で高親和性のタンパク質バインダーを発見できるか？
• RQ2 分子ドッキングのサーロー・モデルは、強力な阻害剤を特定するために必要な高価なドッキング評価の回数をどの程度削減できるか？
• RQ3 本手法は、強力さに加え、合成可能でドラッグライクな分子を生成できるか。既存の化学スケルトンに過剰適合しないか？
• RQ4 サンプル効率とヒット率の観点から、従来の仮想スクリーニングに比べ、本生成的アクティブラーニング手法の性能はどの程度か？
• RQ5 新規スケルトンからデ・ノボで設計された分子は、サブマイクロモル濃度の阻害定数を示す実験的検証を達成できるか？

主な発見

• LambdaZeroは、sEH阻害に向けた新規のキナゾリン骨格を発見し、リード化合物UM0152893はサブマイクロモル濃度の酵素阻害を示した（IC50 = 0.67 μM）。
• わずか約10,000回のドッキング評価で、1000億個の分子をスクリーニングしたのと同等のドッキングスコアを達成し、指数的スピードアップを示した。
• 生成ポリシーは新規の化学空間を効果的に探索し、既存のライブラリに存在しない独自のスケルトンを持つ分子を生成した。
• in vitroでの検証により、デ・ノボで設計された阻害剤の実験的妥当性と強力な阻害能が確認され、複数の化合物が10 μM未満のIC50値を示した。
• サーロー・モデルは、正確かつ効率的な探索のガイドを提供し、合成可能性とドラッグライクネスを保ちながらも、高いサンプル効率を維持した。
• 生成的探索と反復的でオラクルに従う最適化を組み合わせることで、従来の仮想スクリーニングおよびアクティブラーニング手法を上回る性能を発揮した。