[論文レビュー] Generative artificial intelligence for de novo protein design

Adam Winnifrith, Carlos Outeiral+1 more|arXiv (Cornell University)|Oct 15, 2023

Chemical Synthesis and Analysis被引用数 5

ひとこと要約

この論文は、生成的AIを用いたデ・ノボタンパク質設計における手法をレビューし、言語モデルと拡散プロセスが、実験的成功率が約20％に近づくような新規で機能的なタンパク質の創出を可能にする仕組みに焦点を当てる。タンパク質の構造的・機能的変化や翻訳後修飾による調節といった複雑な挙動を示すタンパク質を設計するにあたり、生化学的知識の統合によるモデル性能と解釈可能性の向上が強調されている。

ABSTRACT

Engineering new molecules with desirable functions and properties has the potential to extend our ability to engineer proteins beyond what nature has so far evolved. Advances in the so-called "de novo" design problem have recently been brought forward by developments in artificial intelligence. Generative architectures, such as language models and diffusion processes, seem adept at generating novel, yet realistic proteins that display desirable properties and perform specified functions. State-of-the-art design protocols now achieve experimental success rates nearing 20%, thus widening the access to de novo designed proteins. Despite extensive progress, there are clear field-wide challenges, for example in determining the best in silico metrics to prioritise designs for experimental testing, and in designing proteins that can undergo large conformational changes or be regulated by post-translational modifications and other cellular processes. With an increase in the number of models being developed, this review provides a framework to understand how these tools fit into the overall process of de novo protein design. Throughout, we highlight the power of incorporating biochemical knowledge to improve performance and interpretability.

研究の動機と目的

• 生成的AIが包括的な設計プロセス全体の中で果たす役割を理解するための包括的フレームワークを提供すること。
• 実験的検証のための設計を優先順位付けするためのシミュレーション内指標の選定に関する主な課題を特定し、それらに対処すること。
• 大規模な構造的変化を示すか、翻訳後修飾によって調節されるタンパク質の設計を検討すること。
• 分野特異的な生化学的知識を生成的アーキテクチャに統合することで、モデルの性能と解釈可能性を向上させること。
• 研究者が実験的タンパク質工学に最も効果的に適用できる生成的モデルを選択・適用するのを支援すること。

提案手法

• タンパク質配列データ上で訓練されたトランスフォーマー基盤の言語モデルを用い、新規で進化的に妥当なアミノ酸配列を生成する。
• 潜在表現の繰り返し的ノイズ除去を経て、現実的な3次元タンパク質構造を生成する拡散ベースの生成的モデルを適用する。
• アミノ酸安定性、折りたたみ傾向、機能的モチーフといった生化学的事前知識を、生成的モデルの潜在空間に統合する。
• 条件付き生成と構造に配慮した損失関数を組み合わせたマルチステージ設計パイプラインを用い、機能的・構造的妥当性を保証する。
• 予測安定性（例：DDG値）、構造的質（例：RMSD）、機能的部位の保存度といったシミュレーション内指標を用いてモデル出力を評価する。
• 偏りの少ない一般化を図り、分布シフトを低減するため、キュレートされたタンパク質データベースを用いた転移学習とファインチューニングを活用する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 生成的AIモデルは、どのように構築されれば、実験的成功率が高く、新規で機能的なタンパク質配列を生成できるのか？
• RQ2 デ・ノボタンパク質設計において、実験的成功を予測するのに最も適したシミュレーション内指標は何か？ そして、生成プロセス中にそれらを最適化するにはどうすればよいか？
• RQ3 生化学的知識を統合することで、生成的モデルの構造的・機能的正確性をどの程度向上させられるのか？
• RQ4 生成的モデルは、大規模な構造的変化を示すタンパク質や、翻訳後修飾によって調節されるタンパク質を信頼性高く設計できるのか？
• RQ5 自己回帰的トランスフォーマーと拡散モデルといった、異なる生成的アーキテクチャは、デ・ノボタンパク質設計において性能と解釈可能性の観点でどのように比較できるのか？

主な発見

• 最先端の生成的モデルは、デ・ノボタンパク質設計における実験的成功率を約20％にまで高めており、実験的検証の可能性を著しく向上させている。
• 生成的モデルの潜在空間に生化学的事前知識を統合することで、生成タンパク質の構造的妥当性と機能的関連性の両方が向上する。
• 拡散ベースのモデルは、多様性に富み、安定した3次元タンパク質構造を、高い幾何学的正確性と天然構造との低RMSDで生成する点で優れた性能を示している。
• 言語モデルベースの手法は、所望の機能的モチーフや安定性プロファイルを持つ、配列最適化されたタンパク質の生成において強力な能力を示している。
• 予測ΔΔG値や構造的質スコアといったシミュレーション内指標の統合により、実験的検証のための設計の優先順位付けが改善された。
• 進展は見られるものの、アルロスタイー性や制御された折りたたみといった動的挙動を示すタンパク質の設計には課題が残っており、細胞内プロセスのより洗練されたモデリングの必要性が示唆されている。