[論文レビュー] Genomic data analysis in tree spaces

Sakellarios Zairis, Hossein Khiabanian+2 more|arXiv (Cornell University)|Jul 25, 2016

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 35被引用数 10

ひとこと要約

本稿では、進化的モジュライ空間における大規模な系統樹の分析を可能にする木次元削減手法を導入し、ゲノムデータにおける機械学習および統計的推論を実現する。インフルエンザヘモグルタニン配列からの系統樹分布の分散は、スピーイマン順位相関で-0.52（p=0.02）の結果を示し、ワクチン効果の季節的予測に寄与することが示された。

ABSTRACT

Recently, an elegant approach in phylogenetics was introduced by Billera-Holmes-Vogtmann that allows a systematic comparison of different evolutionary histories using the metric geometry of tree spaces. In many problem settings one encounters heavily populated phylogenetic trees, where the large number of leaves encumbers visualization and analysis in the relevant evolutionary moduli spaces. To address this issue, we introduce tree dimensionality reduction, a structured approach to reducing large phylogenetic trees to a distribution of smaller trees. We prove a stability theorem ensuring that small perturbations of the large trees are taken to small perturbations of the resulting distributions. We then present a series of four biologically motivated applications to the analysis of genomic data, spanning cancer and infectious disease. The first quantifies how chemotherapy can disrupt the evolution of common leukemias. The second examines a link between geometric information and the histologic grade in relapsed gliomas, where longer relapse branches were specific to high grade glioma. The third concerns genetic stability of xenograft models of cancer, where heterogeneity at the single cell level increased with later mouse passages. The last studies genetic diversity in seasonal influenza A virus. We apply tree dimensionality reduction to 24 years of longitudinally collected H3N2 hemagglutinin sequences, generating distributions of smaller trees spanning between three and five seasons. A negative correlation is observed between the influenza vaccine effectiveness during a season and the variance of the distributions produced using preceding seasons' sequence data. We also show how tree distributions relate to antigenic clusters and choice of influenza vaccine. Our formalism exposes links between viral genomic data and clinical observables such as vaccine selection and efficacy.

研究の動機と目的

• 進化的モジュライ空間における多数の葉を持つ高密度の系統樹の解析という課題に対処すること。
• 進化的関係を保持したまま、大規模な系統樹を小さな系統樹の分布に還元する構造的アプローチを開発すること。
• 系統樹空間の幾何学とがんおよび感染症の臨床的観察値を結びつける形式的枠組みを確立すること。
• 度量幾何学と次元削減を用いて、系統樹空間における統計的推論と機械学習を可能にすること。
• 系統樹空間の分布の予測的パワーが、季節的インフルエンザワクチン効果に与える影響を実証すること。

提案手法

• 木次元削減の提案：大規模な系統樹を小さな系統樹の分布に投影する構造的アプローチ。
• 系統樹のビルラ–ホルムズ–ヴォグトマン（BHV）空間を採用し、その度量幾何学的性質を活用して統計的分析を実施。
• 配列データからネイバー・ジョイニングを用いて系統樹を再構築し、次元削減を適用して系統樹分布を生成。
• 入力系統樹の小さな摂動が、結果として得られる系統樹分布に小さな変化をもたらすことを示す安定性定理の証明。
• BHV空間および射影的進化的モジュライ空間において、統計的推論および機械学習技術（クラスタリング、教師あり学習、仮説検定）を適用。
• 抗原的クラスターラベル付けと意思決定木モデリングを用いて、系統樹幾何学とワクチン感受性変化・効果との関連を特定。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 木次元削減は、進化的モジュライ空間における大規模で複雑な系統樹の有効な統計的解析を可能にするか？
• RQ2 系統樹空間における系統樹分布の分散は、季節的インフルエンザワクチン効果とどのように相関するか？
• RQ3 配列データの系統樹幾何学的解析のみで、将来のワクチン有効性を予測できるか？
• RQ4 系統樹幾何学と再発性グリオーマの組織像グレードといった臨床的特徴の間にどのような関係があるか？
• RQ5 患者由来移植腫瘍におけるクローンダイナミクスは、通算通しでどのように進化するか？また、これは系統樹空間に捉えられるか？

主な発見

• 木次元削減は、小さな摂動に対して安定しており、後続の解析における頑健性を保証する。
• 系統樹分布の分散と将来のインフルエンザワクチン効果との間に、-0.52（p=0.02）の負のスピーイマン順位相関が確認された。
• 2016–2017年のシーズンでは、系統樹空間の分散が12.77であったため、ワクチン効果が約36%であると予測された。
• 抗原的多様性がある19シーズン中9シーズンでは、唯一の抗原的クラスターしか観察されず、ワクチン感受性変更の意思決定が制限された。
• 系統樹幾何学に基づく意思決定ルールにより、10シーズンのサブセットで完璧な分類が達成された：旧AC分布の分散が高ければ、ワクチン感受性が変更されない場合に、効果が向上すると予測された。
• 抗原的アッセイデータを一切使用せず、アラインされたヌクレオチド配列のみに依存して、系統樹幾何学と臨床的観察値を成功裏に結びつけた。