[論文レビュー] Genomics-guided molecular maps of coronavirus targets in human cells: a path toward the repurposing of existing drugs to mitigate the pandemic

Gennadi V. Glinsky|arXiv (Cornell University)|Mar 30, 2020

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research参考文献 18被引用数 13

ひとこと要約

本研究では、SARS-CoV-2の侵入に関与する遺伝子ACE2およびFURINのゲノムガイド付きマッピングを用い、感染を軽減する可能性のある既存の薬剤を同定する。遺伝子調節因子と薬剤効果の分析を通じて、ビタミンDとクルクミンが有望な候補であることが判明した一方、テストステロンとデキサメタゾンは感染促進因子である可能性が示唆され、パンデミック対応のドラッグリポュポジング戦略が提示された。

ABSTRACT

Human genes required for SARS-CoV-2 entry into human cells, ACE2 and FURIN, were employed as baits to build genomics-guided maps of up-stream regulatory elements, their expression and functions in human body, including pathophysiologically-relevant cell types. Genes acting as repressors and activators of the ACE2 and FURIN genes were identified based on the analyses of gene silencing and overexpression experiments as well as relevant transgenic mouse models. Panels of repressors (VDR; GATA5; SFTPC; HIF1a) and activators (HMGA2; INSIG1) were then employed to identify existing drugs that could be repurposed to mitigate the coronavirus infection. Present analyses identify Vitamin D and Quercetin as promising pandemic mitigation agents. Gene expression profiles of Vitamin D and Quercetin activities and their established safety records as over-the-counter medicinal substances suggest that they may represent viable candidates for further assessment and considerations of their potential as coronavirus pandemic mitigation agents. Notably, gene set enrichment analyses and expression profiling experiments identify multiple drugs, most notably testosterone, dexamethasone, and doxorubicin, smoking, and many disease conditions that appear to act as putative coronavirus infection-promoting agents. Discordant patterns of Testosterone versus Estradiol impacts on SCARS-CoV-2 targets suggest a plausible molecular explanation of the apparently higher male mortality during coronavirus pandemic.

研究の動機と目的

• SARS-CoV-2の侵入に重要な遺伝子であるACE2およびFURINを制御する宿主細胞因子を同定すること。
• ヒト組織におけるACE2およびFURINの上遊調節領域および機能的ネットワークをマップすること。
• ACE2およびFURINの発現をその調節ネットワークを通じて調節する既存の薬剤を同定すること。
• ゲノムおよび発現データに基づき、リポュポジングされた薬剤のコロナウイルス感染軽減可能性を評価すること。
• 性別差に起因する感染感受性の違いを、ウイルス標的のホルモン調節を通じて解明すること。

提案手法

• ACE2およびFURINをベイトとして用い、遺伝子調節要素および遺伝子ネットワークのゲノムガイド付きマップを構築した。
• 遺伝子サイレンシングおよびオーバーレイドデータ、およびトランスジェニックマウスモデルを分析し、ACE2およびFURINの再結合因子および活性化因子を同定した。
• 遺伝子セットエントリッチメント解析と発現プロファイリングを統合し、薬剤の作用をウイルス侵入遺伝子の調節ネットワークに関連付けた。
• 同定された調節因子に対する既知の薬剤効果に基づき、安全性およびリポュポジング可能性に注目して既存の薬剤を評価した。
• テストステロンおよびエストラジオールのホルモン的影響を、ウイルス標的発現に及ぼす影響として評価し、感染感受性の性差を解明した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ヒト細胞において、どの宿主遺伝子がACE2およびFURINの発現を調節し、SARS-CoV-2の侵入にどのように影響を与えるか？
• RQ2 既存の薬剤のうち、どのようにしてその調節ネットワークを通じてACE2およびFURINの発現を調節できるか？
• RQ3 ビタミンDやクルクミンのように、既知の安全性が確認された薬剤を、SARS-CoV-2感染リスク低減の目的でリポュポジングできるか？
• RQ4 テストステロンやエストラジオールといった性ホルモンが、ウイルス侵入因子の調節に果たす役割は何か？
• RQ5 ACE2やFURINの発現を上昇させる可能性がある薬剤や状態は、SARS-CoV-2感染を意図せず促進する要因となるか？

主な発見

• ビタミンDおよびクルクミンは、ACE2およびFURINに対する調節作用と、確立された安全性の両方から、SARS-CoV-2感染の軽減に向けた有望な候補と同定された。
• リプレッサー群にはVDR、GATA5、SFTPC、HIF1aが含まれ、一方HMGA2およびINSIG1はACE2およびFURIN発現の活性化因子として同定された。
• テストステロンは、ウイルス侵入因子の上昇を介して感染促進の可能性があることが判明し、男性の死亡率の高い理由を分子的に説明する手がかりが得られた。
• デキサメタゾンおよびドキソルビシンは、調節ネットワークへの影響に基づき、潜在的な感染促進剤として同定された。
• 喫煙は、ウイルス侵入遺伝子と共有する調節経路を通じて、感染促進要因として関与している可能性が示唆された。
• SCARS-CoV-2標的に対するテストステロンとエストラジオールの相反する効果は、疾患重症度における性差の生物学的根拠を裏付けるものである。