[論文レビュー] Granger causal inference on DAGs identifies genomic loci regulating transcription

Rohit Singh, Alexander P. Wu+1 more|arXiv (Cornell University)|Oct 18, 2022

Single-cell and spatial transcriptomics被引用数 5

ひとこと要約

GrID-Net は、単一細胞マルチオミクスデータにおける時間的因果関係を推定するために、有向無閉路グラフ（DAG）にグランジャ因果関係を拡張したグラフニューラルネットワークフレームワークである。擬似時間順序の細胞トラジェクトリをモデル化することで、クロマチン可動性が遺伝子発現をグランジャ因果的に支配するゲノム領域を同定し、既存の手法と比較して最大71%高い整合性を達成した。

ABSTRACT

When a dynamical system can be modeled as a sequence of observations, Granger causality is a powerful approach for detecting predictive interactions between its variables. However, traditional Granger causal inference has limited utility in domains where the dynamics need to be represented as directed acyclic graphs (DAGs) rather than as a linear sequence, such as with cell differentiation trajectories. Here, we present GrID-Net, a framework based on graph neural networks with lagged message passing for Granger causal inference on DAG-structured systems. Our motivating application is the analysis of single-cell multimodal data to identify genomic loci that mediate the regulation of specific genes. To our knowledge, GrID-Net is the first single-cell analysis tool that accounts for the temporal lag between a genomic locus becoming accessible and its downstream effect on a target gene's expression. We applied GrID-Net on multimodal single-cell assays that profile chromatin accessibility (ATAC-seq) and gene expression (RNA-seq) in the same cell and show that it dramatically outperforms existing methods for inferring regulatory locus-gene links, achieving up to 71% greater agreement with independent population genetics-based estimates. By extending Granger causality to DAG-structured dynamical systems, our work unlocks new domains for causal analyses and, more specifically, opens a path towards elucidating gene regulatory interactions relevant to cellular differentiation and complex human diseases at unprecedented scale and resolution.

研究の動機と目的

• DAG として表現される動的システムに対する因果推論手法の不足に応えること、特に単一細胞ゲノミクス分野において。
• クロマチン可動性と転写の間の時間遅れをモデル化することで、非コードゲノム領域が遺伝子発現を因果的に調節する要因を同定すること。
• 単一細胞マルチモdalデータを用いて、現在の最先端手法を上回るピーク–遺伝子リンク予測の正確性を向上させること。
• 発生および疾患における遺伝子調節ネットワークのスケーラブルで高分解能の推論を可能にすること。

提案手法

• GrID-Net は、擬似時間順序を表すDAGエッジに沿って歴史的情報を蓄積する遅延付きメッセージパッシングを備えたグラフニューラルネットワークを用いる。
• ターゲットノードの祖先ノードの値が、そのノード自身の履歴よりもその値をよりよく予測できるかどうかをテストすることで、DAG 上でのグランジャ因果関係を定式化する。
• 非線形的で長距離の因果的依存関係を検出できるように、微分可能損失関数を組み込み、エンドツーエンドの学習を可能にする。
• 単一細胞トラジェクトリをk-NNグラフとしてモデル化し、擬似時間解析によってエッジの向きを推定することで、分岐する分化経路における時間的順序を実現する。
• ATAC-seq と RNA-seq からのマルチモダリティ単一細胞データを活用して、クロマチン可動性と遺伝子発現の間の因果的リンクを推定する。
• GrID-Net は、DAG 内の祖先ノードのクロマチン可動性に基づいて、ある細胞の遺伝子発現を予測するように学習し、遅延信号に対する学習可能なアテンションを用いる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 部分的な時間的順序が与えられたシステム（DAG として表現される）に対して、グランジャ因果関係を意味的に拡張できるか？
• RQ2 DAG 上に構築されたディープラーニングフレームワークは、生物学的に意味のある、時間遅れを伴う非コードゲノム領域と遺伝子発現の間の調節的相互作用を検出できるか？
• RQ3 独立した生物学的バリデーションを用いて、GrID-Net がピーク–遺伝子リンクを予測する性能が既存手法と比較してどうなるか？
• RQ4 GrID-Net が優先順位を付けた調節ピークのうち、どの程度が既知の転写因子結合部位と重複するか？
• RQ5 モデルのアーキテクチャが、可動性と発現の間の長い時間遅れを示す遠隔調節要素を検出できるか？

主な発見

• GrID-Net は、既存手法と比較して、独立した集団ゲノミクスベースの推定と最大71%高い整合性を示した。
• この手法は、最先端のツールを著しく上回り、1つのデータセットではトップ優先ピークの86.2%が既知の転写因子結合部位と重複した。
• GrID-Net は SNARE-seq データセットで1,275件のトップ優先ピーク–遺伝子ペアを同定し、他の手法と比べて顕著に多く、3つのデータセットすべてで転写因子結合部位の強化が見られた。
• GNNレイヤー数（L）が多いほどトップヒットに含まれる遠隔ピーク–遺伝子ペアの割合が高くなる傾向が確認され、モデルが長い時間遅れを捉えていることが裏付けられた。
• GrID-Net は、他の手法と比較して、ChIP-seq で得られた転写因子結合部位とトップヒットの重複割合が一貫して高く、機能的関連性の向上が示された。
• GrID-Net は3つの異なる単一細胞マルチモダリティデータセットで一貫した性能向上を示し、相関係数と重複度の両方の指標で安定した改善が得られた。