[論文レビュー] Graph Curvature and the Robustness of Cancer Networks

Allen Tannenbaum, Chris Sander+6 more|arXiv (Cornell University)|Feb 16, 2015

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 39被引用数 13

ひとこと要約

本論文は、がんネットワークとその正常な対応物との相対的な機能的ロバストネスを定量化するための幾何的指標として、グラフリッチィ曲率を用いることを提案する。がんネットワークと正常ネットワーク間のリッチィ曲率の差を計算することで、著者たちは曲率差が顕著な重要な遺伝子相互作用を同定し、それらが潜在的な治療標的になる可能性を示している。この手法は、曲率の増加とネットワークのロバストネスの間で強い相関関係を示しており、乳がんおよび腎がんネットワークにおいて定量的なハブ相互作用のランク付けを通じて検証されている。

ABSTRACT

The importance of studying properties of networks is manifest in diverse fields ranging from biology, engineering, physics, chemistry, neuroscience, and medicine. The functionality of networks with regard to performance, throughput, reliability and robustness is strongly linked to the underlying geometric and topological properties of the network and this is the focus of this paper, especially as applied to certain biological networks. The fundamental mathematical abstraction of a network as a weighted graph brings to bear the tools of graph theory--a highly developed subject of mathematical research. But more importantly, recently proposed geometric notions of curvature on very general metric measure spaces allow us to utilize a whole new set of tools and ideas that help quantify functionality and robustness of graphs. In particular, robustness is closely connected to network entropy which, in turn, is very closely related to curvature. We will see that there are a number of alternative notions of discrete curvature that are compatible with the classical Riemannian definition, each having its own advantages and disadvantages, and are relevant to networks of interest. We will concentrate on the role of curvature for certain key cancer networks in order to quantitatively indicate their apparent functional robustness relative to their normal counterparts.

研究の動機と目的

• がんネットワークにおけるネットワーク曲率と機能的ロバストネスの関係を調査すること。
• 重み付き生物学的ネットワークにおけるロバストネスを評価するための離散的リッチィ曲率を用いた幾何的フレームワークを構築すること。
• がんネットワークと正常ネットワーク間の曲率差を比較し、重要なハブおよび潜在的薬物標的を同定すること。
• 複雑系における曲率、エントロピー、およびネットワークロバストネスの関係を探索すること。
• 最適輸送および計量測度空間理論の応用をシステム生物学およびがん研究に拡張すること。

提案手法

• 論文は、遺伝子相互作用ネットワークを表す重み付きグラフにオリヴィエ・リッチィ曲率を適用し、地球移動距離（ワーサーテイン距離）を用いて曲率を定義している。
• がんネットワークと正常ネットワーク間のリッチィ曲率の差（ΔRicci曲率）を計算することで、ロバストネスの差を定量化している。
• この手法は、ラプラシアン行列と最適輸送を活用し、大規模な生物学的ネットワークにおける曲率を効率的に計算している。
• 著者たちはワーサーテイン距離を用いて測地線路を定義し、エントロピーの凸性を測定することで、曲率とネットワークエントロピーを結びつけている。
• スカラー曲率およびリッチィ曲率を用いてトポロジー的および幾何的性質を分析し、曲率差の大きさに基づいて結果をランク付けしている。
• 本手法はMSKCCの転写調節ネットワークを用いて検証されており、乳がんおよび腎がんの正常組織ネットワークと比較している。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 グラフリッチィ曲率は、がんネットワークにおける機能的ロバストネスとどのように相関するか？
• RQ2 がんネットワークと正常ネットワークの間で顕著な曲率差を示す主要な遺伝子相互作用は何か？
• RQ3 曲率は生物学的システムにおけるネットワークエントロピーおよびロバストネスの代理指標として、どの程度有効か？
• RQ4 曲率差は、がんネットワークにおける潜在的治療標的を同定するのに有効か？
• RQ5 曲率に基づく指標は、ネットワークロバストネスを評価するうえでエントロピーと比較してどのように異なるか？

主な発見

• 乳がんでは、上位ランクの遺伝子ペア RNF43-RSPO3 が ΔRicci曲率 0.3504 を示し、がんネットワークにおける高いロバストネスを示している。
• 腎がんでは、ペア RNF43-TP53 が ΔRicci曲率 -0.3651 を示し、がんネットワークにおける顕著なロバストネスの損失を示している。
• がんネットワークと正常ネットワーク間の平均スカラー曲率差は、乳がんでは 0.4292、腎がんでは 0.0728 であり、前者の方がより高いロバストネスを示している。
• 本研究では、曲率の増加とネットワークロバストネスの間に強い正の相関関係が確認され、曲率がロバストネスの指標として有効であることを裏付けている。
• 乳がんネットワークにおける上位ランクの曲率ペア、例えば LMO1-LYL1（ΔRicci = 0.2370）および MAF-NFATC2（ΔRicci = 0.2204）は、主要なハブとして同定されている。
• 腎がんにおける下位ランクのペア、例えば RNF43-TP53（ΔRicci = -0.3651）は、最も負の曲率差を示しており、がんネットワークにおける脆弱性を示唆している。