[論文レビュー] Graph-theoretic analysis of multistationarity using degree theory

Carsten Conradi, Maya Mincheva|arXiv (Cornell University)|Nov 11, 2014

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 15被引用数 5

ひとこと要約

本稿では、質量作用速度定数を有する保存的生化学的機構における多安定性の可能性を特定するため、次数理論を用いたグラフ理論的手法を開発する。種の濃度が有界であることと保存関係の存在を活用することで、多安定性が成立するのは、化学计量行列のランクに等しい次数の臨界断片が存在する場合に限られることを確立し、複数の正規平衡が存在する場合にはレベル集合内での平衡の数が奇数であることが示される。

ABSTRACT

Biochemical mechanisms with mass action kinetics are often modeled by systems of polynomial differential equations (DE). Determining directly if the DE system has multiple equilibria (multistationarity) is difficult for realistic systems, since they are large, nonlinear and contain many unknown parameters. Mass action biochemical mechanisms can be represented by a directed bipartite graph with species and reaction nodes. Graph-theoretic methods can then be used to assess the potential of a given biochemical mechanism for multistationarity by identifying structures in the bipartite graph referred to as critical fragments. In this article we present a graph-theoretic method for conservative biochemical mechanisms characterized by bounded species concentrations, which makes the use of degree theory arguments possible. We illustrate the results with an example of a MAPK network.

研究の動機と目的

• 未知の速度定数および保存関係を有する大規模で非線形な生化学的システムにおける多安定性の特定という課題に取り組む。
• 種の濃度が有界である保存系において、次数理論を活用したグラフ理論的手法を構築する。
• 複数の正の平衡が存在するための構造的必要条件を特定する——具体的には、化学计量行列のランクに等しい次数の臨界断片を。
• MAPKカスケードのような複雑なネットワークにおける多安定性の可能性を評価する計算的に実行可能なフレームワークを提供する。
• グラフ理論的解析と次数理論を統合し、保存則で定義されるレベル集合内に複数の平衡が存在する条件を確立する。

提案手法

• 質量作用速度定数を有する生化学的機構を、種と反応のノードを有する有向二部グラフとして表現する。
• 保存関係を用いて、軌道が閉じ込められるアフィンレベル集合（ω_c₀）を定義し、種の濃度が有界であることを保証する。
• 次数理論を用いて各レベル集合内の平衡の数を分析し、複数の平衡が存在する場合には正規平衡の数が奇数であるという事実を活用する。
• 臨界断片を、レベル集合上でのヤコビ行列の行列式に現れる項に関連する構造的要素として定義する。
• 多安定性のための必要条件を定式化する：化学计量行列のランクに等しい次数の臨界断片が存在すること。
• GraTeLPy ソフトウェアパッケージを用いて、MAPKネットワークのような大規模ネットワークにおける所定の次数の臨界断片を列挙する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 二部グラフにおいて、質量作用速度定数を有する保存的生化学的機構が多安定性を示すための構造的条件は何か？
• RQ2 保存関係の存在が、次数理論を用いた平衡数の解析への適用に与える影響は何か？
• RQ3 化学计量行列のランクに等しい次数の臨界断片が、複数の平衡が存在する可能性を決定づける役割を果たすのはなぜか？
• RQ4 次数理論をグラフ理論的手法と効果的に組み合わせることで、大規模な非線形システムを解かずに多安定性を推論できるか？
• RQ5 単層構造のMAPKネットワークにおいて、次数6の臨界断片は何か存在するか？また、それらは複数の平衡が存在する可能性を支持するか？

主な発見

• 保存的系における多安定性のための必要条件として、化学计量行列のランク（MAPKネットワークでは r = 6）に等しい次数の臨界断片が存在すること。
• 単層構造のMAPKネットワークにおいて、GraTeLPyパッケージを用いて9つの次数6の臨界断片が同定され、多安定性の可能性が示された。
• 複数の正規平衡が存在する場合には、レベル集合内での正規平衡の数は常に奇数である。これは、有界系において次数理論を適用した結果である。
• レベル集合 ω_c₀ には境界平衡が存在しないため、内部に存在する任意の平衡は正であり、生物学的に意味のあるものである。
• 速度定数および全濃度のパラメータ値が存在し、MAPKモデルが3つの平衡を持つことが、次数理論および先行の数値的研究によって確認された。
• 保存的系における多安定性のためのグラフ理論的条件は、非保存的系におけるものと構造的に同一であるが、次数理論の適用により、保存的系ではより強い結論が得られる。