[論文レビュー] GraphVF: Controllable Protein-Specific 3D Molecule Generation with Variational Flow

Fang Sun, Zhihao Zhan+3 more|arXiv (Cornell University)|Feb 23, 2023

Cell Image Analysis Techniques被引用数 4

ひとこと要約

GraphVF は、2次元分子トポロジーと3次元タンパク質パッチ幾何学を統合した変分フローに基づく生成モデルであり、制御可能でタンパク質特異的な3次元分子生成を可能にする。望ましいサブスターラクトや物理化学的性質を学習可能な事前分布に埋め込むことで、結合親和性とサブスターラクトの現実性において最先端の性能を達成し、生成されたリガンドに対する正確な制御を可能にする。

ABSTRACT

Designing molecules that bind to specific target proteins is a fundamental task in drug discovery. Recent models leverage geometric constraints to generate ligand molecules that bind cohesively with specific protein pockets. However, these models cannot effectively generate 3D molecules with 2D skeletal curtailments and property constraints, which are pivotal to drug potency and development. To tackle this challenge, we propose GraphVF, a variational flow-based framework that combines 2D topology and 3D geometry, for controllable generation of binding 3D molecules. Empirically, our method achieves state-of-the-art binding affinity and realistic sub-structural layouts for protein-specific generation. In particular, GraphVF represents the first controllable geometry-aware, protein-specific molecule generation method, which can generate binding 3D molecules with tailored sub-structures and physio-chemical properties. Our code is available at https://github.com/Franco-Solis/GraphVF-code.

研究の動機と目的

• 既存の3次元タンパク質特異的分子生成モデルにおける2次元薬効的パターンの強制の欠如に対処すること。
• 薬物様性および ADME プロファイルの向上を目的とした、望ましいサブスターラクトおよび物理化学的性質を備えた3次元リガンドの制御可能な生成を可能にすること。
• 統一された生成フレームワーク内で2次元トポロジー制約と3次元幾何モデリングを統合し、結合ポジションの正確性を向上させること。
• 分子構造および性質に関する柔軟でユーザー定義可能な制約を可能にするVAEスタイルのインターフェースを開発すること。
• 2次元トポロジーと3次元幾何学をフローに基づくモデリングで統合することで、デ・ノボドラッグデザインにおける結合親和性と構造的信頼性の両方が向上することを実証すること。

提案手法

• GraphVF は、タンパク質の結合パッチに条件付けられた、単純な事前分布から複雑な3次元リガンド分子分布への変換を実現する変分フロー・モデルを採用する。
• 事前分布は、望ましいサブスターラクトや性質を含むリファレンス分子から導出される学習可能な潜在表現 $\mathcal{N}(\bm{\mu}_\rho, \bm{\Sigma}_\rho)$ を用いて構造化される。
• 2次元分子トポロジーは、薬効的パターンとサブスターラクト意味論を捉えるツリーに基づくエンコーダーによって符号化される。
• 3次元幾何的制約は、タンパク質の結合パッチを処理し、リガンド配置をガイドする等長性3次元グラフニューラルネットワークによってモデル化される。
• サーヴェイモデル（DimeNet）が量子力学的性質（例：HOMO、エネルギー）を予測し、最適化に用いられる。ベイズ最適化を用いて望ましい性質を持つ最適な潜在コードを同定する。
• 正規化フローを用いて、事前分布から分子空間への可逆的かつ微分可能な変換をモデル化し、正確な尤度計算と効率的なサンプリングを可能にする。

Figure 1 . Overview of the GraphVF variational flow workflow. GraphVF autoregressively samples from the variational distribution (bottom right) to generate the atoms and bonds of the drug ligand at the binding site using flow transformation (left column). The flow function is parameterized by the 3D

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 生成モデルは、高い結合親和性を維持したまま、3次元タンパク質結合リガンドにおける特定の2次元サブスターラクトを効果的に強制できるか？
• RQ2 モデルは、HOMOエネルギーおよび自由エネルギーなどの望ましい物理化学的性質を備えた分子の制御可能な生成を達成できるか？
• RQ3 変分フローを用いて2次元トポロジーと3次元幾何学を統合することで、従来手法に比べてより現実的で薬物様性の高い分子構造が得られるか？
• RQ4 モデルは、ターゲットタンパク質パッチに一貫して結合する、新規で合成可能であるリガンドを生成できるか？
• RQ5 VAEスタイルの潜在空間インターフェースは、制御的にカスタム構造的および性質的制約を適用するのに有効であるか？

主な発見

• GraphVF は、ベンチマークデータセットにおいて、GraphBP や Pocket2Mol よりも最先端の結合親和性を達成した。
• アルケニルサブスターラクト生成において、潜在変数 $\rho$ を用いた GraphVF は 93.0% の生成率を達成し、GraphBP（76%）および Pocket2Mol（41.8%）を大きく上回った。
• イミンサブスターラクト生成において、潜在変数 $\rho$ を用いた GraphVF は 83.5% の生成率を達成した。これに対して Pocket2Mol は 51.7%、GraphBP は 5.5% であった。
• 酸素原子を含む6員環の生成において、潜在変数 $\rho$ を用いた GraphVF は 86.5% の生成率を達成し、Pocket2Mol（14.3%）および GraphBP（4.7%）を上回った。
• ベースラインより高い内部エネルギー（$U$）および自由エネルギー（$G$）を有する分子を生成した。それぞれ -202.31 eV および -183.01 eV を達成し、量子的性質に対するより良い制御を示した。
• 2次元薬効的パターンを3次元生成に組み込むことで、より現実的なサブスターラクト分布と結合ポジションの正確性が向上することを実証した。

Figure 2 . Overall controllability of different models across three different molecule generation tasks.