[論文レビュー] gRNAde: Geometric Deep Learning for 3D RNA inverse design

Chaitanya K. Joshi, Arian R. Jamasb+6 more|arXiv (Cornell University)|May 24, 2023

RNA and protein synthesis mechanisms被引用数 7

ひとこと要約

gRNAde は複数の3D バックボーン立体配置に条件付けて RNA 配列を設計する幾何的多重グラフニューラルネットワークを用い、マルチ状態 RNA 設計における native 配列回復を改善する。

ABSTRACT

Computational RNA design tasks are often posed as inverse problems, where sequences are designed based on adopting a single desired secondary structure without considering 3D conformational diversity. We introduce gRNAde, a geometric RNA design pipeline operating on 3D RNA backbones to design sequences that explicitly account for structure and dynamics. gRNAde uses a multi-state Graph Neural Network and autoregressive decoding to generates candidate RNA sequences conditioned on one or more 3D backbone structures where the identities of the bases are unknown. On a single-state fixed backbone re-design benchmark of 14 RNA structures from the PDB identified by Das et al. (2010), gRNAde obtains higher native sequence recovery rates (56% on average) compared to Rosetta (45% on average), taking under a second to produce designs compared to the reported hours for Rosetta. We further demonstrate the utility of gRNAde on a new benchmark of multi-state design for structurally flexible RNAs, as well as zero-shot ranking of mutational fitness landscapes in a retrospective analysis of a recent ribozyme. Experimental wet lab validation on 10 different structured RNA backbones finds that gRNAde has a success rate of 50% at designing pseudoknotted RNA structures, a significant advance over 35% for Rosetta. Open source code and tutorials are available at: https://github.com/chaitjo/geometric-rna-design

研究の動機と目的

• 単一状態設計を超える構形柔軟性を考慮した RNA 設計の動機付け。
• マルチ状態 RNA 逆設計のための幾何的多重グラフニューラルネットワークパイプライン（gRNAde）の導入。
• 大規模3D RNA 設計データセットで native 配列回復の改善を示す、特に構造的に多様な RNA に対して。
• マルチ状態 RNA 設計研究を可能にするデータセットとベンチマークを提供。

提案手法

• ヌクレオチドごとに P, C4’ および N1/N9 座標を用いた粗粒度3ビーズグラフとして RNA バックボーンを表現。
• 各 RNA バックボーン構コンフォメーションごとに独立した幾何グラフを構築し、それらを幾何的多重グラフに統合。
• 構像ごとに伝達を行う共役性を持つ幾何グラフニューラルネットワン encoder を適用し、conformer 順序に対して等変である。
• conformer 順序不変の Deep Set プーリングを用いて構成の間でプーリングを行い、1つのヌクレオチド表現を得る。
• マルチステート表現を条件として、各位置のヌクレオチドを予測する自己回帰型 GVP-GNN デコーダを使用。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 複数のバックボーン構コンフォメーションを取り入れることは、単一状態設計と比較して native 配列回復を改善するか。
• RQ2 設計時に使用するコンフォメーション数（k）によって性能はどう変化するか。
• RQ3 可変数のコンフォメーションと生物学的に多様な RNA アンサンブルをモデルは扱えるか。
• RQ4 構造的に多様な RNA（例：アプタマー）を含むケーススタディでは、マルチ状態設計はより信頼性が高いか。

主な発見

• gRNAde を用いたマルチ状態設計は、複数のデータ分割にわたり単一状態ベースラインと比較して native 配列回復を一貫して改善する。
• 複数のコンフォメーションを入力として用いることは、特にマルチ状態および構造的に多様な RNA に対して配列回復を高める。
• テオフィリン アプタマーのバックボーンに関するケーススタディは、単一状態モデルが conformer 選択により信頼できない場合がある一方、gRNAde は複数状態を考慮することでより一貫した配列を生み出す。
• マルチ状態アーキテクチャはパラメータ数を増やすことなく構形多様性を捉えることを可能にし、このアプローチは大規模3D RNA 設計データセットで検証されている。