[論文レビュー] Hidden Markov Models for Gene Sequence Classification: Classifying the VSG genes in the Trypanosoma brucei Genome

Andrea Mesa, Sebastián Basterrech+2 more|arXiv (Cornell University)|Jul 31, 2015

Genomics and Phylogenetic Studies参考文献 43被引用数 5

ひとこと要約

本稿では、相同性に依存せず統計的パターンを活用することで、トリパノソーマ・ブルセイのゲノム内に存在する変異表面グリコプロテイン（VSG）遺伝子を分類する3状態の隠れマルコフモデル（HMM）を提案する。このモデルは、高い感度（90％以上）と偽陽性が極めて低い水準で、全VSG遺伝子を完全に検出でき、2状態モデルを上回り、両鎖のDNAに対して高い耐性を示す。

ABSTRACT

The article presents an application of Hidden Markov Models (HMMs) for pattern recognition on genome sequences. We apply HMM for identifying genes encoding the Variant Surface Glycoprotein (VSG) in the genomes of Trypanosoma brucei (T. brucei) and other African trypanosomes. These are parasitic protozoa causative agents of sleeping sickness and several diseases in domestic and wild animals. These parasites have a peculiar strategy to evade the host's immune system that consists in periodically changing their predominant cellular surface protein (VSG). The motivation for using patterns recognition methods to identify these genes, instead of traditional homology based ones, is that the levels of sequence identity (amino acid and DNA sequence) amongst these genes is often below of what is considered reliable in these methods. Among pattern recognition approaches, HMM are particularly suitable to tackle this problem because they can handle more naturally the determination of gene edges. We evaluate the performance of the model using different number of states in the Markov model, as well as several performance metrics. The model is applied using public genomic data. Our empirical results show that the VSG genes on T. brucei can be safely identified (high sensitivity and low rate of false positives) using HMM.

研究の動機と目的

• 高い変異性と低相同性のため、従来の相同性ベースの検出法では検出されないトリパノソーマ・ブールセイ内の変動性の著しいVSG遺伝子を同定する課題に対処すること。
• 遺伝子配列内の統計的パターンを認識することでVSG遺伝子を検出できる、隠れマルコフモデル（HMM）に基づく機械学習手法を開発すること。
• 従来の手法よりも自然に遺伝子エッジをモデル化することで、遺伝子境界の検出を改善すること。
• T. brucei由来の実際のゲノムデータを用いて、状態数を変化させたHMMの性能を評価すること。
• アフリカのトリパノソーマおよび特徴が不明なサイレント遺伝子リポジトリを有する変動性の著しい遺伝子群に応用可能なスケーラブルなフレームワークを提供すること。

提案手法

• 3状態のHMMを構築し、ゲノム領域を3つのカテゴリに分類する：前方鎖上のVSG遺伝子、補完鎖上のVSG遺伝子、遺伝子間領域。
• VSG遺伝子に特徴的な配列パターンを捉えるために、ヌクレオチド組成に基づく発生確率と、状態間の遷移確率を用いる。
• 公的ゲノムデータからアノテート済みのVSG遺伝子クラスタを用いてHMMを学習し、一般化を確保するため、3つのデータ分割（A、B、C）に分けた学習戦略を採用する。
• 標準的な指標を用いてモデルの性能を評価する：真正陽性率（TPR）、陽性予測値（PPV）、非検出VSG遺伝子数（ND-VSG）。
• 学習データ内の既知のVSG位置と予測位置を比較することで、誤分類された遺伝子を同定するためのフィルタリング手法を提案する。
• モデルをT. bruceiゲノムの配列9に適用し、アーテミスソフトウェアを用いてアノテート済みと予測されたVSG遺伝子位置を可視化する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 高い配列変異性と低相同性を示すにもかかわらず、隠れマルコフモデル（HMM）がトリパノソーマ・ブールセイゲノム内に存在するVSG遺伝子を効果的に分類できるか？
• RQ2 3状態のHMMは、両鎖のDNAに対して高い感度と低い偽陽性率でVSG遺伝子を検出する点で、2状態のHMMを上回るか？
• RQ3 VSG配列内の統計的パターンをHMMを用いて信頼性高くモデル化でき、遺伝子間領域や非VSGコード領域と区別できるか？
• RQ4 学習データのサブセットを用いて学習した場合、異なるゲノムパーティション（A、B、C）にわたってHMMの汎化性能はどの程度高いか？
• RQ5 このモデルは、アノテートされていない領域におけるVSGクラスタの検出が可能であり、通常のタンパク質コード領域と区別できるか？

主な発見

• 3状態HMMは、Cパーティションで真正陽性率（TPR）0.9508、Bパーティションで0.9568を達成し、VSG遺伝子の検出に高い感度を示した。
• Cパーティションにおける陽性予測値（PPV）は0.6157であり、VSG予測の妥当な精度（中程度から高い）を示した。
• テストセット全体において、前方鎖および補完鎖上のすべてのVSG遺伝子が正しく同定され、全パーティションで非検出VSG遺伝子数（ND-VSG）が0であった。
• 特に補完鎖上の遺伝子を同定する点で、3状態モデルは2状態モデルを上回った。
• 提案されたフィルタリング手法は、学習データ内の既知のVSG位置を活用することで、誤分類された遺伝子を効果的に同定・是正した。
• モデルは、配列9の両鎖において一貫した検出精度を示し、さまざまなゲノム領域で頑健な性能を発揮した。