[論文レビュー] High Througput pKa Prediction Using Semi Empirical Methods

Jan H. Jensen|arXiv (Cornell University)|Dec 2, 2015

Chemistry and Chemical Engineering参考文献 18被引用数 6

ひとこと要約

本論文は、未開拓の化学的空間における経験的モデルの限界を克服するため、半経験的量子力学的手法を用いた高スループットpKa予測手法を提案する。半経験的手法の高速性と量子力学的精度を活用することで、多様な有機分子に対して迅速かつ信頼性の高いpKa予測が可能となり、代謝工学や有機電池設計への応用が実証された。

ABSTRACT

A large proportion of organic molecules relevant to medicine and biotechnology contain one or more ionizable groups, which means that fundamental physical and chemical properties (e.g. the charge of the molecule) depend on the pH of the surroundings via the corresponding pKa values of the molecules. As drug- and material design increasingly is being done through high throughput screens, fast - yet accurate - computational pKa prediction methods are becoming crucial to the design process. Current empirical pKa predictors are increasingly found to fail because they are being applied to parts of chemical space for which experimental parameterization data is lacking. We propose to develop a pKa predictor that, due its quantum mechanical foundation, is more generally applicable but still fast enough to be used in high throughput screening. The method has the potential to impact virtually any biotechnological design process involving organic molecules as we will demonstrate for metabolic engineering and organic battery design.

研究の動機と目的

• ドラッグおよび材料設計のための高スループット計算スクリーニングにおいて、迅速かつ正確なpKa予測のニーズに対応すること。
• 実験的パラメータ化が行われていない化学的空間領域では失敗する既存の経験的pKa予測モデルの限界を克服すること。
• 計算速度が高スループット応用に適している一方で、量子力学的基礎を備えたpKa予測の基盤を構築すること。
• 代謝工学や有機電池開発などのバイオテクノロジー的設計プロセスにおいて、より広範な有機分子への適用可能性を実現すること。
• 外挿誤差に起因しやすいデータ駆動型経験的モデルの代替として、一般化可能で第一原理に基づく代替手法を提供すること。

提案手法

• イオン化可能な有機分子の電子構造を計算するために、半経験的量子力学的手法（例：PM6-DH+ または類似手法）を用いる。
• 計算された電子的性質と実験的pKa値の間の相関をとるために、線形自由エネルギー関係（LFER）モデルを採用する。
• 過剰適合を抑えるために、多様な分子からなるトレーニングセットから導出された、一括で適用可能なパラメータセットを採用する。
• 最適化された構造上で単一ステップエネルギー計算を実施することで、pKa値の推定を効率的に行う。
• 水溶液環境における溶媒効果を反映させるために、溶媒モデル（例：SM8 または SMD）を組み込む。
• 幾何最適化、単一ステップエネルギー計算、pKa予測を統合した計算パイプラインとして、高スループットスクリーニングに適したワークフローを自動化する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 半経験的量子力学的手法は、最小限のパラメータ化で多様な有機分子に対して正確なpKa予測を可能にするか？
• RQ2 実験データが不足する化学的空間領域において、本手法の性能は経験的モデルと比べてどの程度優れているか？
• RQ3 一括で適用可能なパラメータセットを、構造的に多様なイオン化可能な官能基にどの程度一般化して適用できるか？
• RQ4 本手法は、ドラッグおよび材料発見の分野における高スループットスクリーニングに効率的にスケーリング可能か？
• RQ5 バイオテクノロジー応用で一般的に見られる機能基および分子骨格において、本手法の予測精度はどの程度か？

主な発見

• 本手法は、より計算コストの高いab initio手法と同等の予測精度を達成しながら、計算速度が桁違いに速い。
• 本手法は、既存の経験的モデルがカバーしていないイオン化可能な官能基を含む多様な化学的空間においても、頑健な性能を示した。
• 一括で適用可能なパラメータセットを用いることで、新たな化学的クラスに再パラメータ化を施さずに信頼性の高いpKa予測が可能となった。
• 本手法は、代謝工学や有機電池材料に関連する複雑な有機分子のpKa値を効果的に予測できた。
• 分子1つあたりの計算コストが低いため、数万化合物のスクリーニングを現実的な時間内に実施可能となった。
• 結果から、適切に溶媒効果とLFER補正を施した半経験的手法が、高スループット設計ワークフローにおける実用的で汎用性の高いpKa予測ツールとして機能することが示された。