[論文レビュー] Hopf bifurcation of a free boundary problem modeling tumor growth with angiogenesis and two time delays

Haihua Zhou, Zejia Wang+2 more|arXiv (Cornell University)|Sep 11, 2021

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 18被引用数 7

ひとこと要約

本稿は、血管新生と2つの時間遅れ（細胞分裂とアポトーシス調節）を含む球対称腫瘍成長をモデル化する自由境界問題を研究する。Hopf分岐が発生する条件を確立し、細胞増殖の時間遅れを増加させたり、血管新生率を調整することで、腫瘍の定常状態が安定化または不安定化することを示した。数値シミュレーションにより、遅れおよび血管新生が振動的ダイナミクスに与える影響が確認された。

ABSTRACT

This paper concerns a free boundary problem modeling tumor growth with angiogenesis and two time delays. The two delays represent the time taken for cells to undergo mitosis and modify the rate of cell loss because of apoptosis, respectively. We study the stability of stationary solutions and find that Hopf bifurcation occurs under some conditions, which extends the results of Xu. Furthermore, numerical simulations are performed to investigate the relationship among the rate of angiogenesis, two time delays and Hopf bifurcation.

研究の動機と目的

• 血管新生と2つの時間遅れを含む自由境界腫瘍モデルにおける定常解の安定性を調査すること。
• 振動的腫瘍ダイナミクスの始まりを示すHopf分岐が発生する条件を特定すること。
• 血管新生率（α）および時間遅れ（τ₁, τ₂）がHopf分岐の発生に与える影響を検討すること。
• Matlabを用いた数値シミュレーションにより理論的結果を検証すること。
• τ₁とαを変化させた場合の臨界分岐点τ₂*への影響を調査すること。

提案手法

• 栄養素拡散の偏微分方程式（1.1）と腫瘍半径の変化を記述する遅れ微分方程式（2.5）を含む自由境界問題を定式化する。
• 特別な関数f(x)とg(x)を用いて栄養素濃度σ(r,t)の明示的解を導出し、系をω(t) = η³(t)に関するスカラー遅れ微分方程式に簡略化する。
• 遅れ微分方程式を線形化し、特性方程式を計算することで定常解の安定性を解析し、Hopf分岐の条件を特定する。
• 初期データが[−τ, 0]に定義された遅れ微分方程式の瞬時解の存在および一意性をステップ法を用いて証明する。
• 理論的結果の妥当性を検証し、α, τ₁, τ₂のパラメータ間の相互作用を調査するためにMatlabを用いた数値シミュレーションを実施する。
• α（0.2から∞まで）およびτ₁（0.05から1.2まで）のパラメータスイープを実施し、各組み合わせに対して臨界分岐点τ₂*を計算する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 2つの時間遅れと血管新生を含む腫瘍成長モデルにおいて、どのような条件下でHopf分岐が発生するか？
• RQ2 細胞増殖における時間遅れ（τ₁）は、腫瘍半径の振動的挙動の発生にどのように影響するか？
• RQ3 血管新生率αは、Hopf分岐が発生する臨界値τ₂*にどのように影響するか？
• RQ4 αを固定した場合、τ₂*とτ₁の関係はどのように変化するか？また、αを増加させるとその関係はどのように変化するか？
• RQ5 数値シミュレーションにより、τ₁を増加させることで系が安定化し、Hopf分岐が遅れるという理論的予測を確認できるか？

主な発見

• アポトーシス調節の時間遅れτ₂が臨界閾値τ₂*を超えるとHopf分岐が発生し、このτ₂*はτ₁とαに依存する。
• αを固定した場合、臨界分岐点τ₂*はτ₁に線形的に増加する。これは、増殖遅れが長いほど振動の発生が遅れることを示唆している。
• τ₁ < 0.3の場合、τ₂*はαとともに増加する。これは、高い血管新生率が系を安定化させることを示している。一方、τ₁ ≥ 0.3の場合、τ₂*はαとともに減少する。これは、系が不安定化することを示している。
• α = 1000の場合の臨界分岐点τ₂*は、α = ∞（ディリクレ条件）の場合とほぼ同一である。これは、高い血管新生率では安定化効果が飽和することを示している。
• 数値シミュレーションにより、τ₂を増加させると減衰振動が発生し、τ₂がτ₂*に近づくと非減衰振動が出現する。一方、τ₂ > τ₂*では非正の解が得られ、不安定性が示された。
• すべてのテストされたパrameterの組み合わせにおいて、Hopf分岐の理論的条件が満たされており、A₁ ∈ [−1.8644, −1.5830] および π/(2√(A₂² − A₁²)) ∈ [1.2851, 2.1698] が得られた。これは、特性方程式に純虚数解が存在することを確認している。