[論文レビュー] Hot spot formation in tumor vasculature during tumor growth in an arterio-venous-network environment

Michael Welter, Katalin Bartha+1 more|ArXiv.org|Jan 4, 2008

Angiogenesis and VEGF in Cancer参考文献 26被引用数 3

ひとこと要約

本研究では、現実的な動静脈ネットワークにおける腫瘍血管新生の計算モデルを提案し、局所的な圧力勾配と初期血管構造の不均一性によって、血管密度が高くなる領域（ホットスポット）が自然に生じることを示している。従来の規則的格子モデルとは異なり、本モデルはネットワークのトポロジーに応じてホットスポットの位置が変動することを予測し、腫瘍の成長に伴う動静脈シャント形成と血流再分配がその形成を誘導することを説明している。

ABSTRACT

Hot spots in tumors are regions of high vascular density in the center of the tumor and their analysis is an important diagnostic tool in cancer treatment. We present a model for vascular remodeling in tumors predicting that the formation of hot spots correlates with local inhomogeneities of the original arterio-venous vasculature of the healthy tissue. Probable locations for hot spots in the late stages of the tumor are locations of increased blood pressure gradients. The developing tumor vasculature is non-hierarchical but still complex displaying algebraically decaying density distributions.

研究の動機と目的

• 臨床的に予後や治療に重要である腫瘍血管におけるホットスポット形成のメカニズムを理解すること。
• 宿主の動静脈ネットワークの初期トポロジーが、成長する腫瘍における血管密度の空間的分布に与える影響を調査すること。
• 階層的な動脈および静脈の木構造を有する生物学的に現実的な血管構造を組み込むことで、規則的格子モデルを越えること。
• 血液の流れ、圧力勾配、新生血管形成が共同で腫瘍血管形態と灌流パターンをどのように形作るかを分析すること。
• 血管の不均一性が腫瘍における薬物送達と間隙液動態に与える影響を評価すること。

提案手法

• GöddeとKurz（2001）の動静脈ネットワーク生成アルゴリズムの修正版を用いて、毛細血管レベルでの均一な組織灌流を保証する動的血管ネットワークモデルを構築した。
• 腫瘍成長のためのセルオートマトンと、酸素／栄養素およびVEGFの2つの濃度場を統合し、両者とも血管形成と血管廃棄に影響を与える。
• 血管のダイナミクスは、局所的な酸素レベル、VEGF濃度、血液の流れ、虚血状態の持続時間に基づく確率的ルールによって支配される。
• 血液の流れは、パイプ状の血管を用いてポアズイユの法則でシミュレートされ、ネットワークの流れに対してキルホフの法則を用いて圧力勾配を計算した。
• 新生血管形成により新規血管が導入され、血流抵抗とVEGFシグナルを含む機械的および生化学的刺激に基づき、血管の萎縮と拡張が発生する。
• 薬物送達は、供給動脈へのバーストインジェクションとしてシミュレートされ、時間経過に伴う血管密度、血液の流れ、圧力、薬物輸送の変化を追跡した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 宿主の動静脈ネットワークの初期トポロジーは、腫瘍における血管ホットスポットの位置と形成にどのように影響するか？
• RQ2 動静脈シャントと血流再分配は、正常組織と比較して腫瘍灌流をどのように向上させるか？
• RQ3 なぜ現実的なネットワークでは、規則的格子モデルとは異なり、不規則的かつ繰り返しのない場所にホットスポットが形成されるのか？
• RQ4 血管の不均一性は、腫瘍における間隙液圧の空間的分布と薬物送達にどのように影響するか？
• RQ5 初期ネットワークにおける圧力勾配と血管径の変動が、最終的な腫瘍血管構造をどの程度決定づけるか？

主な発見

• ホットスポットは、格子対称性によって事前に定義されず、初期動静脈ネットワークの局所的圧力勾配と構造的不均一性によって自然に形成される。
• 本モデルは、腫瘍領域における血液の流れが正常組織と比較して2倍に増加することを予測しており、直腸がんにおける臨床的CT灌流研究と整合的である。
• 動静脈シャントは新生血管形成によって形成され、毛細血管ネットワークを迂回することで、流れの抵抗を低減し、全体の腫瘍灌流を増加させる。
• 初期ネットワークにおける圧力勾配がホットスポットの最も確率の高い位置を決定し、動脈ルートと静脈ルートの間で抵抗が最小となる経路に沿って高血管密度が現れる。
• 薬物送達は全体的には効果的であるが、漏れやすい血管とIFP勾配のため、排出領域で局所的な枯渇が生じ、入口付近で薬物の早期放出が発生する。
• 本モデルは、マクロ分子薬物の拡散性が低いことにより、酸素が届くにもかかわらず、低酸素腫瘍領域への浸透が制限されることを示しており、化学療法効果の主要な障壁であると示唆している。