[論文レビュー] How different are self and nonself?

Andreas Mayer, Jonathan M. Levine+4 more|arXiv (Cornell University)|Dec 22, 2022

Advanced Proteomics Techniques and Applications参考文献 3被引用数 5

ひとこと要約

本稿では、自己および非自己ペプチドが統計的に類似しているが、配列空間においては顕著に不均一であると提唱する。これにより、免疫系は自己に非常に近い、特に1アミノ酸違いのペプチドを過学習によって標的にする。これは、がん新生抗原に対する強い免疫応答や、近似自己ペプチドの免疫優位性を説明する。

ABSTRACT

Biological and artificial networks routinely make reliable distinctions between similar inputs, and the rules for making these distinctions are learned. In some ways, self/nonself discrimination in the immune system is similar, being both reliable and (partly) learned through thymic selection. In contrast to other examples, we show that the distributions of self and nonself peptides are nearly identical but strongly inhomogeneous. Reliable discrimination is possible only because self-peptides are a particular finite sample drawn out of this distribution, and T cells can target the spaces in between these samples. In conventional learning problems, this would constitute overfitting and lead to disaster. Here, the strong inhomogeneities imply instead that the immune system gains by targeting peptides which are similar to self, with maximum sensitivity for sequences just one or two substitutions away. This prediction from the structure of the underlying distribution in sequence space agrees, for example, with the observed responses to mutation derived cancer neoantigens.

研究の動機と目的

• 自己と1アミノ酸違いの非自己ペプチドに対してキラーT細胞が強く反応する理由を理解すること。
• ヒトプロテオームおよび病原性ウイルスにおける9-merペプチド分布の統計的構造を調査すること。
• 配列空間におけるペプチド分布の不均一性が、類似性にもかかわらず自己/非自己の信頼できる識別を可能にする仕組みを特定すること。
• 近似自己ペプチドの免疫優位性およびがん新生抗原に対する免疫応答の成功を説明すること。

提案手法

• ヒトプロテオームおよびウイルスプロテオームからの9-merペプチドの統計的分布を推定するために最大エントロピーモデリングを用いた。
• アミノ酸頻度、ペアワイズ相関、高次モーメントの制約を段階的に組み込み、徐々に精度を高めたモデルを構築した。
• ウイルスペプチドの分布を、配列空間における最も近いヒトペプチドとの類似性に基づいてモデル化し、類似性および一致率を評価した。
• 免疫原性に関する実験データ（免疫エピトープデータベースより）とモデル予測を比較し、近似自己ペプチド認識の予測を検証した。
• 自己ペプチド空間の濃密領域の外側に位置するペプチドに免疫応答が偏る「シェルモデル」を定義した。
• モデルを用いて、有限の自己ペプチド集合への過学習は欠陥ではなく、非自己認識を効果的に行うために不可欠な戦略であることを示した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 キラーT細胞が自己ペプチドと1アミノ酸違いの非自己ペプチドに対して強く反応するのはなぜか？
• RQ2 ヒトプロテオームにおける9-merペプチドの統計的分布が自己/非自己識別にどのように影響するか？
• RQ3 ウイルスペプチドは配列空間においてヒトペプチドとどの程度類似しているか？ そしてこれは免疫認識にどのように影響するか？
• RQ4 自己ペプチドへの過学習が免疫認識において有害ではなく有益である理由は何か？
• RQ5 配列空間におけるペプチド分布の不均一構造が、自己と非自己の信頼できる識別を可能にするメカニズムは何か？

主な発見

• ヒトプロテオームにおける9-merペプチドの分布は顕著に不均一であり、短いペプチド長にもかかわらず、全9位置にわたる有意な相関が存在する。
• ウイルス由来の9-merペプチドの0.1%以上がヒトペプチドと完全一致しており、1%以上が1アミノ酸違いである。これは一様なランダム性のもとでは予想される頻度の10～100倍にのぼる。
• 最大エントロピーモデルは、近似自己マッチの頻度を正確に予測でき、ペプチド分布の不均一性が観察されたバイアスの背後にある要因であることを示した。
• 3つ以上の置換を含むペプチドよりも、1アミノ酸違いのペプチドの方が免疫原性が高いことが、免疫エピトープデータベースのデータから確認された。
• 有限の自己ペプチド集合への過学習により、免疫系は非自己配列空間の濃密領域を標的にでき、近似自己ペプチドが最も多く存在する領域を的確に狙える。
• 「シェルモデル」では、自己ペプチド密度が最も高い領域の外側に非自己標的の密度が最も高くなることが説明され、近似自己ペプチドが最適な免疫標的となることが明らかになった。