[論文レビュー] How to design multi-target drugs: Target search options in cellular networks

Tamás Korcsmáros, Máté Szalay+3 more|ArXiv.org|Mar 4, 2007

Computational Drug Discovery Methods参考文献 70被引用数 13

ひとこと要約

本稿では、細胞内ネットワークを活用して最適な標的セットを同定することにより、多標的薬の設計に向けたシステム生物学的手法を提案する。ネットワークに基づく戦略を導入し、間接的でシステムレベルの効果を活用することで、低親和性結合を介してドラッグ可能なプロテオームを拡大し、オフターゲット毒性を低減し、従来のドラッグ可能制約を克服し、創薬の可能性を著しく向上させる。

ABSTRACT

Despite improved rational drug design and a remarkable progress in genomic, proteomic and high-throughput screening methods, the number of novel, single-target drugs fell much behind expectations during the past decade. Multi-target drugs multiply the number of pharmacologically relevant target molecules by introducing a set of indirect, network-dependent effects. Parallel with this the low-affinity binding of multi-target drugs eases the constraints of druggability, and significantly increases the size of the druggable proteome. These effects tremendously expand the number of potential drug targets, and will introduce novel classes of multi-target drugs with smaller side effects and toxicity. Here we review the recent progress in this field, compare possible network attack strategies, and propose several methods to find target-sets for multi-target drugs.

研究の動機と目的

• ゲノム解析や高スルーレートスクリーニングの進展にもかかわらず、単一標的薬開発の成功率低下に対処する。
• 従来の薬剤設計におけるドラッグ可能制約とオフターゲット効果の制限を克服するため、標的の焦点をネットワークレベルにシフトする。
• 効果的な多標的薬コンビネーションを同定および評価するための複数のネットワークベース戦略を特定する。
• 直接的なタンパク質-リガンド相互作用を超えて、間接的でネットワーク依存の効果を組み込むことで、実現可能な薬剤標的のプールを拡大する。
• システムレベルの分析を通じて、毒性が低く、感受性が向上した多標的薬の合理的設計のためのフレームワークを提供する。

提案手法

• 分子相互作用ネットワークを用いて、細胞内シグナル伝達経路および代謝経路をマップする。
• ネットワークトポロジー解析を適用し、複数の下流プロセスに影響を与える中枢的またはハブタンパク質を同定する。
• ネットワーク中心性、耐性、モジュラリティを評価して、機能的影響を予測するための標的セットを評価する。
• 低親和性結合効果を標的選定に統合し、このような相互作用が、オフターゲットリスクを低く抑えるネットワーク状態の安定化に寄与することを認識する。
• ハブの標的化、ボトルネックの標的化、機能モジュールの標的化などの異なるネットワーク攻撃戦略を比較し、その薬理的潜在能力を評価する。
• 計算モデルを用いて、ネットワーク内での複数標的の同時に摂動が及ぼすシステム的効果をシミュレートする。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 細胞内ネットワークトポロジーは、従来の単一標的アプローチを越えて、多標的薬候補の選定をどのように導くことができるか？
• RQ2 多標的薬設計において、ネットワークハブ、ボトルネック、機能モジュールを標的化する相対的利点は何か？
• RQ3 低親和性結合は、多標的薬においてどのようにドラッグ可能なプロテオームを拡大し、毒性を低減するか？
• RQ4 間接的でネットワーク媒介効果は、多標的薬の有効性にどのように寄与するか？
• RQ5 信頼性の高い多標的コンビネーションを予測するためのネットワークベースの基準は何か？

主な発見

• 多標的薬は、間接的でネットワーク依存の効果を活用することにより、薬理学的に関連する標靶の数を著しく拡大できる。
• 多標的薬における低親和性結合は、ドラッグ可能制約を軽減し、ドラッグ可能なプロテオームのサイズを拡大する。
• ネットワークハブおよびボトルネックを標的化することで、システム全体への干渉が大きくなり、オフターゲット毒性が低い可能性がある。
• ネットワークベースの戦略は、効果的で耐性のある標的セットを同定する点で、従来の単一標的アプローチを上回る。
• システムレベルのネットワーク解析の統合により、安全性と有効性の両方が向上した多標的薬の合理的設計が可能になる。
• 本研究では、ネットワークトポロジーが、細胞内ネットワークにおける最適な多標的コンビネーションを同定する予測可能なフレームワークを提供することを示している。