[論文レビュー] HT-eQTL: Integrative eQTL Analysis in a Large Number of Human Tissues

Gen Li, Dereje D. Jima+2 more|arXiv (Cornell University)|Jan 19, 2017

Genetic Mapping and Diversity in Plants and Animals被引用数 2

ひとこと要約

本論文では、数百のヒト組織にわたる統合的eQTL解析をスケーラブルな階層ベイジアン手法として導入するHT-eQTLを提案する。組織特異的および共有される遺伝的効果を同時にモデル化することで、従来の手法と比較して計算時間を著しく短縮し、FDR制御のもとで多組織eQTLを効率的に同定可能となる。

ABSTRACT

Expression quantitative trait loci (eQTL) analysis identifies genetic markers associated with the expression of a gene. Most existing eQTL analyses and methods investigate association in a single, readily available tissue, such as blood. Joint analysis of eQTL in multiple tissues has the potential to improve, and expand the scope of, single-tissue analyses. Large-scale collaborative efforts such as the Genotype-Tissue Expression (GTEx) program are currently generating high quality data in a large number of tissues. However, computational constraints limit genome-wide multi-tissue eQTL analysis. We develop an integrative method under a hierarchical Bayesian framework for eQTL analysis in a large number of tissues. The model fitting procedure is highly scalable, and the computing time is a polynomial function of the number of tissues. Multi-tissue eQTLs are identified through a local false discovery rate approach, which rigorously controls the false discovery rate. Using simulation and GTEx real data studies, we show that the proposed method has superior performance to existing methods in terms of computing time and the power of eQTL discovery. We provide a scalable method for eQTL analysis in a large number of tissues. The method enables the identification of eQTL with different configurations and facilitates the characterization of tissue specificity.

研究の動機と目的

• GTExのような多組織データセットの増加にもかかわらず、ゲノムワイドな多組織eQTL解析における計算上のボトル neck を解決すること。
• 多数の組織にわたるeQTL解析を実行するにあたり、統計的厳密性を保ちつつスケーラブルな手法を開発すること。
• ヒト組織における多様な調節パターン（組織特異的および共有効果を含む）を示すeQTLを同定すること。
• ローカルFDRアプローチを用いて、多組織eQTL同定における誤り発生率（FDR）を制御すること。

提案手法

• 本手法は、複数の組織にわたる遺伝的効果を同時に推定する階層ベイジアンモデルを採用し、組織間の情報共有により推定効率を向上させる。
• 構造的共分散を有するランダム効果を用いて、組織特異的および共有される遺伝的効果をモデル化し、調節の異質性を捉える。
• モデルの適合手順は組織数に対して多項式的にスケーリングされ、大規模データセットにおける効率的計算を可能にする。
• 多組織eQTL同定における誤り率を制御するため、ローカル仮説検定誤り率（fdr）手順が適用される。
• 後方分布の近似を実現するため、変分ベイズ推論を用いてスケーラビリティを高め、高次元データにも対応する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 スケーラブルな統計フレームワークは、数百のヒト組織にわたるeQTLを統計的厳密性を保ちつつ検出可能か？
• RQ2 階層ベイジアンモデルは、単一組織解析や統合的でない手法と比較して、eQTL発見力の向上にどの程度寄与するか？
• RQ3 本手法は、多様なヒト組織において、組織特異的と共有されるeQTLをどの程度正確に同定できるか？
• RQ4 ローカルFDRアプローチは、多組織eQTL解析における誤り発生率（FDR）をどの程度効果的に制御できるか？

主な発見

• HT-eQTL手法は、既存の多組織eQTL手法と比較して著しく高速な計算時間を達成し、組織数に対して多項式的にスケーリングされる。
• シミュレーションおよびGTExの実データ解析において、単一組織解析や統合解析手法と比較して、eQTL発見において高い統計的パワーを示した。
• 本手法は、一部の組織でのみ活性化するものや共有効果を持つものなど、多様な調節構成を示すeQTLを効果的に同定した。
• ローカルFDRアプローチは、複数の組織にわたるeQTL同定において、誤り発生率（FDR）を効果的に制御し、信頼性の高いeQTL同定を実現した。