[論文レビュー] Human Genome data analyzed by an evolutionary method suggests a decrease in cerebral protein-synthesis rate as cause of schizophrenia and an increase as antipsychotic mechanism

Hans W. Moises|arXiv (Cornell University)|Oct 10, 2001

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 593被引用数 3

ひとこと要約

本稿では、シグナル伝達、転写、翻訳に関与する遺伝子における遺伝的およびエピジェネティックな変異が、脳内タンパク質合成速度（CPSR）の低下を引き起こし、これが統合失調症の感受性を規定すると提案している。一方、抗精神病薬はCPSRの上昇によって治療効果を示す可能性がある。研究ではヒトゲノムプロジェクトのデータを用い、進化的バイオインフォマティクス的手法を適用してCPSRを中心的な病理生理的経路と特定した。この経路は、統合失調症の96％の主な特徴を説明し、神経栄養性ウイルスの免疫接種およびCPSRを増強する薬剤による、予防可能で治療可能なメカニズムの可能性を示唆している。

ABSTRACT

The Human Genome Project (HGP) provides researchers with the data of nearly all human genes and the challenge to use this information for elucidating the etiology of common disorders. A secondary Darwinian method was applied to HGP and other research data to approximate and possibly unravel the etiology of schizophrenia. The results indicate that genetic and epigenetic variants of genes involved in signal transduction, transcription and translation - converging at the protein-synthesis rate (PSR) as common final pathway - might be responsible for the genetic susceptibility to schizophrenia. Environmental (e.g. viruses)and/or genetic factors can lead to cerebral PSR (CPSR) deficiency. The CPSR hypothesis of schizophrenia and antipsychotic mechanism explains 96% of the major facts of schizophrenia, reveals links between previously unrelated facts, integrates many hypotheses, and implies that schizophrenia should be easily preventable and treatable, partly by immunization against neurotrophic viruses and partly by the development of new drugs which selectively increase CPSR. Part of the manuscript has been published in a modified form as "The glial growth factors deficiency and synaptic destabilization hypothesis of schizophrenia" in BMC Psychiatry available online at http://www.biomedcentral.com/1471-244X/2/8/

研究の動機と目的

• 進化的バイオインフォマティクスを用いて、ヒトゲノムプロジェクトデータを分析し、統合失調症感受性を規定する共通の遺伝的およびエピジェネティックな経路を同定すること。
• 脳内タンパク質合成速度（PSR）が、統合失調症関連遺伝子変異の最終共通経路として機能するかどうかを調査すること。
• 抗精神病薬の作用メカニズムが、脳内PSRの上昇によって説明される可能性があるかどうかを検討すること。
• 神経栄養性ウイルスに対する免疫接種およびPSR増強薬を用いた介入によって、統合失調症の予防および治療が可能かどうかを評価すること。
• 単一のPSRに基づく病理生理的モデルに統合することで、これまで分散していた統合失調症の仮説を統一すること。

提案手法

• ヒトゲノムプロジェクトおよび関連研究データに、二次的ダーウィニズム法を適用して、遺伝子間の進化的および機能的関係を推定した。
• シグナル伝達、転写、翻訳に関与する遺伝子に焦点を当て、それらがタンパク質合成速度（PSR）という中心的経路に収束することを同定した。
• 遺伝的およびエピジェネティックなバリアント解析を用いて、主要な調節遺伝子の多形性と脳内PSRの変化を関連づけた。
• D8S1777などの遺伝子マーカーとの相関を用い、候補遺伝子（例：EIF4EBP1およびNRG1）の空間的・機能的マッピングを評価し、遺伝子-座標の関連を検証した。
• 臨床的および分子的データを統合して、CPSRの低下が統合失調症を引き起こし、CPSRの増強が抗精神病薬効果を媒介するという仮説を検証した。
• 環境的トリガー（例：ウイルス感染）からPSRの制御異常およびシナプスの不安定化に至る病理生理的連鎖を再構築した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 シグナル伝達、転写、翻訳経路に由来する遺伝的およびエピジェネティックなバリアントが、統合失調症における脳内タンパク質合成速度（CPSR）に共通の病因的メカニズムとして収束するか。
• RQ2 CPSRの低下が、統合失調症の主な臨床的および病理的特徴をどの程度説明できるか。
• RQ3 抗精神病薬がCPSRの調節によってどのように治療効果を示す可能性があるか。
• RQ4 D8S1777およびEIF4EBP1との初期の遺伝的関連が、更新されたゲノムマップでは成立しなかった理由は何か。これは精神疾患における遺伝子-座標マッピングにどのような示唆をもたらすか。
• RQ5 神経栄養性ウイルスの免疫接種やPSR増強薬を用いた介入によって、統合失調症が予防可能かつ治療可能となるか。

主な発見

• CPSR仮説は、統合失調症に関連する主な臨床的および病理的事実の96％を説明でき、統一的なフレームワークを提供する。
• シグナル伝達、転写、翻訳を調節する遺伝子における遺伝的およびエピジェネティックなバリアントが、統合失調症感受性の最終共通経路としてPSRに収束する。
• 神経栄養性ウイルスなどの環境的要因がCPSR低下に寄与する可能性があり、予防的免疫接種の標的としての可能性を示唆する。
• 初期のD8S1777およびEIF4EBP1との関連は再評価され、修正された。NRG1遺伝子がその座標にマッピングされていることが判明し、精神疾患における遺伝学的マッピングには、更新されたゲノムデータの必要性が示された。
• このモデルは、抗精神病薬が選択的に脳内タンパク質合成速度を上昇させることで作用する可能性を示唆し、薬剤開発のための新規メカニズムを提供する。
• 複数の仮説を単一のPSRベースのモデルに統合することで、統合失調症におけるこれまで無関係とされてきた生物学的および臨床的観察の間の、以前に認識されていなかった関連性が明らかになった。