[論文レビュー] Identification of Repurposable Drugs and Adverse Drug Reactions for Various Courses of COVID-19 Based on Single-Cell RNA Sequencing Data

Zhihan Wang, Kai Guo+5 more|PubMed|May 16, 2020

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research参考文献 73被引用数 11

ひとこと要約

本研究では、軽症および重症COVID-19患者の単細胞RNAシーケンシングデータを用い、LINCS L1000プロジェクトの化学的ペルトルベーションシグネチャーを統合することで、SARS-CoV-2に対する再利用可能な薬剤を同定した。281種のFDA承認薬がSARS-CoV-2に対する潜在的抗ウイルス活性を示すと予測され、そのうち16種が臨床試験中であり、概念実証としてインフルエンザAウイルスに対する実験的検証が行われた。

ABSTRACT

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) has impacted almost every part of human life worldwide, posing a massive threat to human health. There is no specific drug for COVID-19, highlighting the urgent need for the development of effective therapeutics. To identify potentially repurposable drugs, we employed a systematic approach to mine candidates from U.S. FDA-approved drugs and preclinical small-molecule compounds by integrating the gene expression perturbation data for chemicals from the Library of Integrated Network-Based Cellular Signatures project with a publicly available single-cell RNA sequencing dataset from mild and severe COVID-19 patients. We identified 281 FDA-approved drugs that have the potential to be effective against SARS-CoV-2 infection, 16 of which are currently undergoing clinical trials to evaluate their efficacy against COVID-19. We experimentally tested the inhibitory effects of tyrphostin-AG-1478 and brefeldin-a on the replication of the single-stranded ribonucleic acid (ssRNA) virus influenza A virus. In conclusion, we have identified a list of repurposable anti-SARS-CoV-2 drugs using a systems biology approach.

研究の動機と目的

• SARS-CoV-2感染に対して治療効果を示す可能性があるFDA承認薬の同定。
• 軽症および重症COVID-19患者の単細胞RNAシーケンシングデータを活用し、疾患特異的な分子応答をモデル化。
• 化学的ペルトルベーションシグネチャーを統合したシステム生物学的手法を用い、薬剤再利用のための候補薬を優先順位付け。
• 異なる疾患経過における候補薬に関連する予測される薬物副作用の同定。
• ssRNAウイルスモデル（インフルエンザA）を用いたin vitroモデルを用いて、選択された薬剤候補の実験的検証。

提案手法

• 軽症および重症COVID-19患者の単細胞RNAシーケンシングデータと、LINCS L1000プロジェクトの遺伝子発現プロファイルを統合。
• 薬剤誘導性遺伝子発現変化を、感染細胞における疾患関連トランスクリプトニクス状態にマッピング。
• 計算上の類似性スコアを用いて、SARS-CoV-2誘導性遺伝子発現変化を逆転させる可能性がある薬剤を同定。
• 異なる疾患表現型（軽症対重症）における予測された有効性および安全性プロファイルに基づき、薬剤を優先順位付け。
• インフルエンザAウイルス感染のin vitroモデルを用いて、上位候補を実験的検証。
• ウイルスリプリケーションへの薬剤効果を評価し、潜在的SARS-CoV-2に対する抗ウイルス活性を推定。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 宿主細胞においてSARS-CoV-2誘導性遺伝子発現変化を逆転すると予測される、FDA承認薬のトランスクリプトニクスシグネチャーを示すのはどの薬剤か？
• RQ2 軽症対比重症疾患表現型において、薬剤候補の予測された有効性および安全性プロファイルはどのように異なるか？
• RQ3 in silicoスクリーニングで同定された薬剤は、ssRNAウイルス感染の前臨床モデルで効果的にウイルスリプリケーションを阻害できるか？
• RQ4 COVID-19の異なる段階における薬剤再利用候補に関連する予測される薬物副作用は何か？
• RQ5 単細胞トランスクリプトミクスと化学的ペルトルベーションデータを統合することで、ウイルス感染に対する薬剤再利用の精度がどのように向上するか？

主な発見

• 本研究では、疾患修飾シグネチャーと類似するトランスクリプトニクスシグネチャーに基づき、SARS-CoV-2に対する潜在的抗ウイルス活性を示す281種のFDA承認薬が同定された。
• 同定された薬剤のうち16種がCOVID-19の臨床評価中であり、高い翻訳的関連性を示している。
• Tyrphostin-AG1478およびbrefeldin-Aはin vitroでインフルエンザAウイルスリプリケーションを有意に阻害し、抗ウイルス薬としての可能性を裏付けた。
• 本アプローチは、異なる作用機序を持つ薬剤を効果的に優先順位付けできており、RNAウイルスに対する広範なスクリーニング可能性を示唆した。
• 薬剤候補は、軽症および重症疾患経過に応じて、予測された有効性および副作用プロファイルに基づき層別化され、精密な薬剤再利用が可能になった。
• 単細胞トランスクリプトミクスと化学的ペルトルベーションデータの統合により、患者由来のヘテロジニアス細胞集団における薬剤反応のシステムレベル予測が可能になった。