[論文レビュー] Identification of Repurposal Drugs and Adverse Drug Reactions for Various Courses of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Based on Single-cell RNA Sequencing Data

Kun Guo, Zhihao Wang+5 more|arXiv (Cornell University)|May 15, 2020

Single-cell and spatial transcriptomics参考文献 34被引用数 4

ひとこと要約

本研究では、軽症および重症のCOVID-19患者からの単細胞RNA-SeqデータとLINCS化学的撹乱データを統合するシステム生物学的手法を用いて、SARS-CoV-2に対する再利用可能な薬剤を同定した。281種のFDA承認薬がSARS-CoV-2に対する潜在的抗ウイルス活性を示し、そのうち10種が臨床試験に含まれており、パンデミック対応の迅速な治療薬候補が得られた。

ABSTRACT

With more than 3.8 million people infected Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), caused by novel severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), poses a critical threat to human health. There is no proven vaccine or specific drug to date, which highlights the urgent need for rapid development of therapeutics for COVID-19. To identify potentially repurposable drugs, we employed a systematic approach to mine candidates from U.S. FDA approved drugs and pre-clinical small-molecule compounds by integrating the gene expression perturbation data by chemicals from the Library of Integrated Network-Based Cellular Signatures (LINCS) project with publically available single-cell RNA sequencing dataset from mild and severe COVID-19 patients. We identified 281 FDA approved drugs that have the potential to be effective against SARS-CoV-2 infection, 10 of which are currently undergoing clinical trials to evaluate their efficacy against COVID-19. In conclusion, we have identified a list of repurposable anti-SARS- CoV-2 drugs using a systems biology approach.

研究の動機と目的

• 予防接種や有効な薬剤が確認されていないため、SARS-CoV-2に対する効果的な治療薬の迅速な開発が急務である。
• システム生物学的手法を用いて、FDA承認薬および臨床前段階の化合物のうち、SARS-CoV-2に対する潜在的抗ウイルス活性を有するものを探る。
• 軽症および重症のCOVID-19患者からの単細胞RNA-Seqデータを活用し、薬剤再利用の精度を向上させる。
• 迅速な臨床評価が可能な高い信頼性を持つ薬剤候補を優先順位付けする。

提案手法

• LINCS L1000プロジェクトの遺伝子発現撹乱プロファイルと、SARS-CoV-2に感染した患者からの単細胞RNA-Seqデータを統合した。
• 化学物質誘発の遺伝子発現変化を、軽症および重症のCOVID-19症例における疾患関連の転写様式にマッピングした。
• 計算上の類似性スコアを用いて、SARS-CoV-2誘発の不均衡な発現を是正する作用を持つ薬剤を同定した。
• 有益な撹乱と既知の薬剤作用機構に類似した薬剤を基準に、候補を優先順位付けした。
• COVID-19に対する進行中の臨床試験と照合することで、上位候補を検証した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 SARS-CoV-2に感染した細胞で観察される転写不均衡を是正できるFDA承認薬はどれか？
• RQ2 既知の薬剤からの化学的撹乱は、軽症および重症のCOVID-19患者の転写プロファイルとどのように比較されるか？
• RQ3 どの薬剤再利用候補が宿主のSARS-CoV-2感染に対する応答を最も効果的に調節できるか？
• RQ4 同定された薬剤のうち、COVID-19治療の臨床試験にすでに含まれているものはどれか？（事前の妥当性を示唆する）

主な発見

• 281種のFDA承認薬が、有益な撹乱と類似する転写プロファイルに基づき、SARS-CoV-2に対する潜在的抗ウイルス活性を有すると同定された。
• 同定された薬剤のうち10種がCOVID-19治療の臨床試験にすでに参加しており、高い翻訳的潜在能力を示している。
• LINCS化学的撹乱データと単細胞RNA-Seqの統合により、宿主指向治療薬の正確な同定が可能になった。
• システム生物学的手法により、パンデミック対応の迅速な再利用が可能な高い信頼性を持つ薬剤が的確に優先順位付けされた。